利美尼定

利美尼定其化學式為瑞曼尼定;N-(雙環丙基甲基)-4,5-二氫-2-噁唑胺，密度為1.45 g/cm3，熔點為106 - 107ºC。臨床上是第二代中樞降壓藥中的代表藥物，在高血壓、室性心律失常、心力衰竭治療中發揮重要作用。

基本介紹

• 中文名：利美尼定
• 外文名：Rilmenidine;
• CAS號：54187-04-1
• 分子式：C10H16N2O

化合物簡介

基本信息

中文名稱：利美尼啶

中文別名：瑞曼尼定;N-(雙環丙基甲基)-4,5-二氫-2-噁唑胺;

英文名稱：Rilmenidine;

英文別名：N-(dicyclopropylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-amine；EINECS 259-021-0;Oxaminozoline;Hyperium;S 3341;

CAS號：54187-04-1

分子式：C10H16N2O

分子量：180.24700

結構式：

精確質量：180.12600

PSA：33.62000

LogP：0.97730

物化性質

外觀與性狀：固體

密度：1.45 g/cm3

熔點：106 - 107ºC

沸點：355.5ºC at 760 mmHg

閃點：168.8ºC

穩定性：Stable at normal temperatures and pressures.

儲存條件：Keep tightly closed.

安全信息

海關編碼：2934999090

WGK Germany：3

安全說明：S22-S24/25

RTECS號：RP7207400

分子結構數據

1、 摩爾折射率：48.47

2、 摩爾體積（cm/mol）：123.8

3、 等張比容（90.2K）：334.7

4、 表面張力（dyne/cm）：53.3

5、 極化率（10-24cm3）：19.21

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:1.2

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:2

4.可旋轉化學鍵數量:4

5.互變異構體數量:2

6.拓撲分子極性表面積33.6

7.重原子數量:13

8.表面電荷:0

9.複雜度:219

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

合成方法

方法1：

化合物(I)和氯甲酸苯酯反應，得化合物(II)。(Ⅱ)和氨基乙醇反應得化合物(Ⅲ)。(Ⅲ)再用二氯亞碸氯化得化合物(Ⅳ)。(Ⅳ)環合即得利美尼定。

方法2：

化合物(I)和氯乙基異氰酸酯作用，直接得到的化合物(Ⅳ)。再環合得利美尼定。

方法3：

一、a-乙醯基-γ-丁內酯(2)的製備

在乾燥反應瓶中，加入金屬鈉4．69(0．20m01)，無水乙醇，攪拌溶解後，回收乙醇。當反應物內溫升至98℃時，滴加y一丁內酯17．29(0.20m01)和乙酸乙酯26．59(0.30m01)的混合液(在反應過程中，不斷蒸出生成的乙醇，滴加上述混合液速度以維持反應內溫80。90℃為宜)，蒸出餾出物209後(在蒸餾過程中，補充乙酸乙酯209)，繼續於80～90℃攪拌2h。反應畢，冷卻至室溫，加入冰乙酸129和水130ml的溶液，分出有機層。水層用二氯甲烷40IIll×2提取，合併有機層，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液回收溶劑後，減壓蒸餾，收集bpl06—108cc/0．67kPa餾份，得無色液體(2)19．59(78%)。IR(film)：3005，2930，1772，1720，1378，1365，1223，1160，1025em～。

1H—NMR(CDCl3)：斟．30(t，2H，J=7．0Hz，CH20)，3．75(dd，lH，J=7，9 H2，CHCO)，2．45-3．00(m，2H，CH2)，2．40(s，3H，CH3)。

二、5一氯一2一戊酮(3)的製備

在反應瓶中，加入濃鹽酸113ml、水132ml和(2)969(0．75m01)，於1000c攪拌反應直至反應液呈墨綠色後，立即蒸餾，待收集餾出液523ml後，滴加水262ml，滴加過程中，不斷蒸餾，收集餾出液174ml，從餾出液中分出黃色油狀物，水層用乙醚提取數次，合併油層和乙醚層，可得粗品(3)(可直接用於下步反應)。用無水氯化鈣乾燥。過濾，濾液回收溶劑後，減壓蒸餾，收集bp71～73℃/2．67kPa的餾份，得淡黃色液體精品(3)1649(78%)。n²⁵_D=1．4371。IR(fihll)：2970，1718，1442，1415，1370，1360，1313，1178，1165，915cm-1。

1H—NMR(CDCl3)：83．50(t，2H，J=6．5Hz，ca2CI)，2．63(t，2H，J=7．0Hz，CH2CO)，2．17(s，3H，C塢)，1．85．一2．25(In，2H，CH2)。

三、環丙基甲基酮(4)的製備

在反應瓶中，加入氫氧化鈉189(0．45m01)、水18rnl、氯代三乙基苄銨(TEBAC)1．549，加熱攪拌回流後，滴加粗品(3)36．159(0．3m01)，回流反應1h，再滴加水37ml，回流反應lh後蒸餾，蒸餾液用碳酸鉀飽和，分出有機層，水層用乙醚20rnl X 3提取，合併有機相，用無水氯化鈣乾燥後，過濾，濾液回收溶劑後，減壓蒸餾，收集bp109～110。C/101．33kPa的餾份，得無色液體(4)21．29(84%)。nD20=1．4251。IR(film)：3013，1698，1420，1385，1258，1195，1170，1090，1030，1015，896cm-1。

1H—NMR(CDCl3)：2．24(S，3H，CH3)，1．80—2．15(m，1H，環內烷環CI—H)，0．75～1．10cm，4H，環丙烷環2 X CH2)。MS：m/z 84(M+)，69，43，41。

四、β-環丙基-β-丙酮酸乙酯(5)的製備

在反應瓶中，加入(4)25．29(0．30m01)，無水乙醚150rid，於攪拌下加入粉狀氨基鈉23．49(o．60m01)，加熱攪拌回流0．5h後，冷卻，滴加碳酸二乙酯70：89(0．60t001)，滴畢，繼續攪拌回流2h。反應畢，加入乙醇適量，攪拌10min後，再加人冰5009，用鹽酸調至剛果紅變藍為止。分出有機層，水層用乙醚提取數次，合併有機層，依次用水、5%碳酸鈉溶液、水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液回收溶劑後，減壓蒸餾，收集bp97．5．101 oC/1．47kPa的餾份，得粗品(5)，再減壓蒸餾，收集bp99-101 ℃/1．47kPa餾份，得精品(5)279(57%)。

五、α-環丙羰基-γ-丁酸內醋(6)的製備

在乾燥反應瓶中，加入金屬鈉529(2．26m01)和無水乙醇1．0L，攪拌成溶液後，於冰浴冷卻下，再緩慢加人(5)3559(2．27m01)後，再通人環氧乙烷1309(2．95m01)，於室溫攪拌22h。反應畢，減壓回收溶劑，用36%乙酸調至pH7後，用苯提取數次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，回收溶劑後，向剩餘物中，加入水200ml，攪拌溶解後，過濾，濾液減壓蒸餾，收集bp92—105℃/533．2Pa餾份，可得(5)369(套用)，繼續減壓蒸餾，收集bpl22。C/400Pa餾份，得(6)2179(69%)，no=1．4844。 ‘

六、1，7一二氯一4一庚酮(7)的製備

在反應瓶中，加入濃鹽酸200ml、(6)769(0．493m01)，攪拌直至無氣泡出現為止。加熱回流後，冷卻，再加入氯化銨至飽和，用乙醚提取數次，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液回收溶劑後，減壓蒸餾，收集bpl06。110。12/533．2Pa餾份，得(7)809(88%)，no=1．4734。 ．

七、二環丙基甲酮(8)的製備在反應瓶中，加入20%氫氧化鈉溶液600ml， (7)1659(0．90m01)，加熱攪拌回流0．5h。反應畢，進行水蒸汽蒸餾，直至餾出液中無酮的特殊氣味為止。餾出液用5%碳酸鈉飽和，分出有機層，水層用乙醚提取數次，合併有機層，用無水碳酸鉀乾燥，過濾，濾液回收溶劑後，減壓蒸餾，收集696C/2．67kPa餾份，得(8)699(70%)，前=1．4654。

八、二環丙基甲酮肟(9)的製備

在反應瓶中，加入鹽酸羥胺529(0．75moi)、碳酸氫鈉469(0．55m01)和水150ml的溶液，於攪拌下，滴加(8)559(0．50m01)，於80℃攪拌1h，室溫放置12h。析出固體，過濾，得粗品(9)。濾液用乙醚提取，回收溶劑，析出固體，乾燥，又回收部分(9)，含得(9)529(83．2%)，用石油醚(30一60℃)重結晶，得精品(9)，mp76。770C。

九、二環丙基甲胺鹽酸鹽(10)的製備

在反應瓶中，加入(9)1259(1．0m01)、無水乙醚1．5L，攪拌溶解後，分數次加入金屬鈉11．59(o．50m01)。加畢，向其溶液中，滴加少量水，同時蒸餾，接受至盛有濃鹽酸120ml的接受器中，減壓濃縮析出固體，得粗品(10)。用無水乙醇重結晶，得精品(10)1209(81．4%)。

十、二環丙基甲胺(11)的製備

在反應瓶中，加入(10)llg(0．075m01)、乙醚200ml，攪拌溶解後，加入1．ON氫氧化鈉溶液200ml，攪拌10min後，靜置，分出有機層，在氮氣保護下，回收溶劑後．減壓蒸餾，收集bp54。550C/1．6kPa餾份，得(11)5．59(66．5%)。

十一、二環丙甲基氨基甲酸苯酯(12)的製備

在反應瓶中，加入(11)166．59(1．50t001)，三乙胺151．59、水1500ml，於攪拌下，冰浴冷卻，滴加氯甲酸苯酯2349(1．5m01)(控制內溫5，100C)，滴畢，繼續攪拌0．5h，室溫放置2h，過濾，水洗至pH中性，乾燥，得粗品(12)3079(88%)，mp90—94℃。用水重結晶，得(12)，mp92～94℃。 ’

十二、N一(二環丙甲基)一N，一(口一羥乙基)脲(13)的製備

在反應瓶中，加入(12)1009(0．43m01)、乙醇胺399(0．64m01)和水450ml，加熱攪拌回流2h。反應畢，冷卻至室溫，水層用三氯甲烷提取數次，合併有機層，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液回收溶劑後，向剩餘物中加人乙醚500ml，攪拌成糊狀，過濾，用乙醚洗滌數次，合併濾液和洗液，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液回收溶劑後，析出固體，乾燥，得(13)679(78%)，mpll2～1140C。

十三、利美尼丁(1)的合成

在乾燥反應瓶中，加入氯化亞碸6．4ml(0．09t001)，三氯甲烷160ml，於攪拌下，加入(13)15．89(0．08m01)，於10～15℃，攪拌0．5h，反應畢，於=40℃以下減壓回收溶劑和過量的氯化亞碸後，向剩餘物中，加入水100ml，加熱攪拌回流0．5h，冷卻至室溫，用乙醚提取數次。合併有機層，回收溶劑後棄去。向水層中加入濃氨水10ml，用乙醚提取數次，合併有機層，水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液回收溶劑，乾燥，得粗品(1)9．39(64%)。用己烷重結晶．得(13 mnl06～107℃．

用途

噁唑啉類抗高血壓藥。在常用劑量下無鎮靜作用,對血糖、血脂和腎功能無明顯不良影響。用於高血壓。

藥物概述

本品是第二代中樞降壓藥中的代表藥物，在高血壓、室性心律失常、心力衰竭治療中發揮重要作用。通過作用於咪唑受體和腎上腺素α2受體發揮降壓作用，莫索尼定和可樂定在結構上很相似。α1受體主要分布於交感神經末梢突觸前膜，當其興奮時，可使血管和其他非血管平滑肌收縮，使血壓升高。α2受體主要分布於延髓心血管中樞、孤束核、迷走核及外周交感神經末梢突觸前膜和突觸後膜。中樞α2受體興奮後，產生下列4種主要效應：第一，交感神經發放衝動減少，心率減慢，血管平滑肌舒張。第二，機體出現嗜睡狀態。第三，唾液分泌減少。第四，生長激素分泌增加。突觸前膜僅：受體興奮後，使去甲腎上腺素釋放減少。突觸後膜α2受體興奮後，產生很弱的血管收縮作用。所以α2受體興奮後，其主要作用是使交感神經發放衝動減少，血壓降低。對比可樂定是一種選擇性的α2受體激動劑，其對α2受體興奮作用較對僅。受體興奮作用強，而利美尼定的選擇性遠比可樂定為強，它們幾乎只興奮α2受體而對α1受體無作用。研究表明，當腎上腺素α2受體數目減少時，可使第二代中樞降壓藥物的降壓作用減弱。

藥動學

口服吸收快而完全，其生物利用度接近100%。服藥後2h血藥濃度達峰值。本品無肝臟首過效應。腸道吸收後10%藥物與血漿蛋白相結合。每日1次，每次Et服lmg以後最大血藥濃度為3．49±1．79ng/ml。藥物在血液循環中很少代謝，半衰期為8h。本品主要經腎臟排泄，長期用藥後無蓄積作用。65%藥物以原形通過腎小管分泌而排出體外，腎血漿清除率為300ml/min。

用藥指征

在高血壓，室性心律失常，心力衰竭治療中發揮重要作用。

用法與用量

口服，1日1次1mg。

藥物相互作用

+ 與其他降壓藥物合用可加強其降壓作用。

+ 與各種血管擴張藥合用時，降壓作用強烈。

- 一般不與利血平合用，因兩藥可相互影響療效。

± 與利尿藥合用，降壓作用持久而穩定。

禁忌證

同可樂定。

不良反應

副作用少而輕微，偶有口乾，乏力，胃痛，心悸，頭暈，失眠等。

用藥指導

1．在大中手術前不使用本品，如原來使用本品的，應在術前3日停藥，改用其他降壓藥。 。

2．長期套用時可引起失眠，可與安眠藥合併使用。

3．服用較長時間後，要逐漸減量再停藥，否則可引起焦慮、出汗、心動過速、血壓過高等，如出現上述作用，可再使用本品或使用拉貝洛爾使症狀緩解。

製劑與規格

片劑：1mg。

貯藏

密閉，陰涼乾燥處保存。