《利用小分子探針研究NMU2受體調節胰島素抵抗的作用機理》是依託華東師範大學，由胡應和擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：利用小分子探針研究NMU2受體調節胰島素抵抗的作用機理
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：胡應和
- 依託單位：華東師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
神經調節肽U（NMU）在大腦中調節食慾等代謝活動，它是通過G-蛋白偶聯受體發揮其生理功能的。其中，NMU2R是介導中樞NMU信號的NMU受體，對機體能量代謝過程有著重要調節作用。我們在前期工作中發現，激活NMU2R的天然活性化合物能減輕動物的體重，並有效改善動物的胰島素敏感性。本課題在此基礎上，利用已建立的天然產物庫和藥物篩選技術，進一步篩選能有效調節NMU2R的天然活性化合物，並以這些活性化合物為探針，在分子和動物水平研究NMU2R調控機體能量平衡和改善胰島素抵抗的信號轉導過程。在此基礎上，進行化合物結構修飾和最佳化，以期找到NMU2R激動劑先導分子，為獲得以調控NMU2R為作用機理的2型糖尿病藥物提供科學依據。
結題摘要
神經介素U（Neuromedin U，NMU）主要參與中樞神經對體重與葡萄糖代謝的調控。NMU是神經介素多肽家族中的一員，主要在中樞下丘腦腹側表達。最近研究證實，NMU在大腦中充當重要的分解代謝信號分子，具有內源性食慾抑制和能量平衡調節功能。大鼠腦內注射NMU神經肽能顯著抑制大鼠的攝食和體重，提高體溫和耗能；而當腦內注射NMU抗體時，大鼠的食慾和體重均增加。NMU敲除的小鼠攝食增加，能量消耗降低，表現出肥胖表型，而且血漿中的胰島素、血糖和血脂含量明顯增加；相反，基因小鼠體內大量表達NMU則使得模式動物體重減輕，血脂降低，胰島素敏感性增強等。目前已發現兩種NMU受體，均屬於G-蛋白偶聯受體，其中NMU2受體主要在中樞神經系統（尤其是下丘腦）大量表達，NMU2R可能主要介導NMU對飲食、能量代謝和體重的中樞性調節作用。NMU2R敲除的小鼠在攝入正常飲食時，其攝食量和體重與野生型小鼠無明顯差異；但當攝入高脂飲食時，雌性NMU2R敲除的小鼠與野生型小鼠相比表現出明顯的肥胖表型。對NMU2R敲除的小鼠進行腦血管注射NMU，發現NMU誘導的厭食和增加能量消耗現象沒有發生，這進一步支持了NMU對飲食的中樞調控作用是由NMU2R介導的。本項目主要研究內容為：（1）從天然產物化合物中篩選NMU2受體激動劑；（2）鑑定NMU2受體的化學成分及結構；（3）根據天然產物的結構，化學合成NMU2受體激動劑的類似化合物；（4）對NMU2受體激動劑進行結構與活性關係的分析（SAR）；（5）構建肥胖症和二型糖尿病的動物模型；（6）系統探討NMU2受體激動劑在動物模型中的作用，為研究開發治療肥胖症和二型糖尿病的新藥奠定基礎。我們從中草藥天然產物庫中成功篩選出NMU2受體激動劑並鑑定出其化學結構，根據天然產物化合物的結構，我們合成了100多個類似化合物，並對合成化合物的活性及SAR進行系統分析。發現了合成化合物的類似物比天然產物化合物有更高的NMU2受體激動劑活性。我們並探討了化合物對肥胖症和二型糖尿病的動物模型的作用，結果表明，NMU2受體激動劑能夠抑制進食，降低體重及增強胰島素的敏感性。
