凝膠骨架給藥系統中水分變化和運動及其對釋藥的影響

《凝膠骨架給藥系統中水分變化和運動及其對釋藥的影響》是依託清華大學，由蔣國強擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：凝膠骨架給藥系統中水分變化和運動及其對釋藥的影響
• 依託單位：清華大學
• 項目類別：面上項目

項目摘要

水凝膠骨架釋藥系統是滿足臨床長期持續給藥、局部控緩釋給藥的理想途徑。水凝膠中90%以上的水分，對凝膠骨架結構和藥物釋放具有重要影響。本課題組在自然基金項目20576057研究中發現，釋藥環境變化引起的水分變化，是水凝膠釋藥行為變化、特別是體內外釋藥差異的重要原因，而關於此的系統研究未見公開報導。本項目以溫敏水凝膠骨架原位埋植給藥系統為對象，針對含水多孔介質中水分變化與流動、藥物與水及介質間相互作用對傳質的影響規律以及水凝膠骨架釋藥系統的體內外相關性、體外試驗方法的科學性兩個關鍵科學問題；通過體外實驗與動物實驗，探索凝膠骨架中水含量、分配及流動與釋藥行為的關係；研究釋藥環境、特別是體內外差異，對水分的影響，重點是由此產生的對釋藥的影響規律；尋找控制水含量、分配及流動等特性從而控制藥物釋放，減小體內外釋藥差異的方法；完善水凝膠骨架釋藥系統的控釋理論和體外實驗方法，推進其臨床套用。

結題摘要

溫敏水凝膠植入釋藥系統是實現長期持續給藥的理想途徑。溫敏凝膠中有大量水分，對其結構和釋藥有重要影響。本課題發現凝膠植入體內後引起的機體反應和體內環境通過改變凝膠水分與凝膠組成，影響凝膠結構、降解和藥物的釋放吸收，引起顯著的體內外差異。進而從水含量及構成變化這一新穎角度，體內外相結合的研究了凝膠釋藥系統降解和釋藥的規律：①從藥物溶解性與形態、釋藥環境（特別是滲透壓）、機體反應角度，分析出凝膠水含量及構成變化的根本原因，為控制凝膠水含量及構成和變化奠定了理論基礎；②從藥物形態、藥物擴散和溶劑擴散三方面，總結出水含量對凝膠降解和藥物釋放的影響規律，指出凝膠中非結合水在植入初期的大量流失造成藥物突釋和血藥濃度峰值，而水分流失後凝膠孔徑和孔隙率減小，又使釋藥速率和血藥濃度顯著下降，造成血藥濃度大幅波動。③通過關聯體內外凝膠水含量及構成的變化，改進了凝膠埋植給藥系統的體外實驗方法，提高了體內外研究的相關性。④提出了減輕機體反應、保持凝膠水分的途徑：提高凝膠親水性以減輕其與細胞的相互作用，提高凝膠強度以抵抗滲透壓、組織擠壓和入侵；基於此途徑，通過在凝膠中共混親水性高分子PVA，在凝膠骨架上接枝親水性片段PEG，減小了凝膠引起的機體反應和水含量及其構成的變化，改善了藥物的釋放和吸收。通過構建微球/凝膠複合系統，使滲透壓對釋藥速率的影響顯著降低，得了更加穩定的釋藥速率。⑤基於共混親水高分子的溫敏凝膠開發了環孢素A的原位植入給藥系統，血藥濃度穩定1個月以上，生物利用度提高80%以上，具有顯著的套用優勢。課題研究成果發展了凝膠埋植給藥系統釋藥理論，為該給藥系統設計開發提供了基礎；提出的調控凝膠水含量和體內過程的手段，解決了該給藥系統臨床套用的重要問題，推進了該給藥系統向臨床套用的發展。