《共同抑制mTORC2和HSP90對白血病細胞的殺傷作用》是依託中南大學，由張帆擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：共同抑制mTORC2和HSP90對白血病細胞的殺傷作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張帆
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
激酶AKT或者PKC的持續激活可促進血液腫瘤的增殖存活，並且和病人的低生存率密切相關,當前的熱點集中在對AKT激酶活性抑制劑的研究中.而我們則發現哺乳動物雷帕黴素靶複合物2（mTORC2）能與分子伴侶熱休克蛋白90協同作用來維持AKT和PKC蛋白質的維定性。在以前的研究中我們發現，在小鼠白血病細胞中能夠通過抑制mTORC2和HSP90的功能來抑制AKT蛋白質的表達，並在體外及體內實驗中均能很好地抑制小鼠白血病細胞的生長。本項目將以人白血病細胞株作為實驗對象，通過藥物抑制mTORC2和HSP90的活性，繼而觀察mTORC2抑制劑和HSP90抑制劑在人白血病細胞株中對蛋白質AKT及PKC的影響，並評估對人白血病細胞存活的影響，希望此項研究為臨床上聯合使用mTOR的抑制劑和熱休克蛋白抑制劑治療血液系統腫瘤提供了理論上的依據。
結題摘要
絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶PI3K/AKT信號轉導通路是近年來研究得最為活躍的信號傳導通路之一。該信號通路在. GPCRs, RTKs, and Ras的刺激下，激活PI3K，通過激活AKT而激活mTORC1和mTORC2,導致腫瘤細胞凋亡減少，自噬減少，增殖增加，代謝增高，分化增多等。mTORC1途徑已經研究很多，而mTORC2研究甚少。由於mTORC2可與激活的核糖體結合從而磷酸化新生AKT的TM端，TM端的磷酸化可促進新生成AKT的正確摺疊；AKT做為HSP90的伴侶蛋白之一，它因為缺乏TM的磷酸化而導致的穩定性下降可由HSP90的存在而補償；所以同時抑制HSP90的功能與mTORC2 inhibitor有協同作用。我們通過體內和體外實驗，發現mTORC2抑制劑聯合HSP90抑制劑方案對白血病小鼠有明顯的腫瘤殺傷作用，但是藥物毒副作用仍需探討； mTORC2抑制劑聯合HSP90抑制劑方案對誘導原代細胞、髓系急性白血病腫瘤細胞凋亡無明顯優越性，對淋系急性白血病腫瘤細胞凋亡有明顯抑制作用，優於任何一種單藥方案；但是該方案對不同分型的急性白血病細胞的自噬誘導效果不同。同時，我們還探討了聯合用藥的最佳化方案，希望能探索出能達到抑制白血病細胞增殖的最佳效果同時藥物副作用減少到最小，所以我們發現了新型mTORC2抑制劑PP242聯合卡馬西平方案也對Jurkat細胞系有明顯殺傷作用，或是通過誘導自噬形成而減輕腫瘤負荷。這些方案都體現了老藥新用在白血病治療中的巨大潛力，有望發現治療急性白血病新途徑。
