內質網中ppGalNAc-T18的功能機制研究

《內質網中ppGalNAc-T18的功能機制研究》是依託上海交通大學，由張延擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：內質網中ppGalNAc-T18的功能機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張延
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

目前教科書上經典蛋白質O-GalNAc初始糖基化修飾是由定位於高爾基體的ppGalNAc-T糖基轉移酶調控形成的。蛋白質O-糖基化變化與眾多複雜性疾病的發生密切相關，其調控機制研究是目前國際關注的研究熱點。我們發現了一組起源於脊椎動物，沒有經典酶活的新亞型基因。其中的ppGalNAc-T18定位於內質網，在炎症小鼠模型中呈現應激表達上調，參與細胞凋亡並影響細胞糖基化等功能現象。提示該分子具有與已知的ppGalNAc-T成員不同的新功能。本課題將以解析ppGalNAc-T18在細胞內質網的生物學功能為研究目的，從其在炎症應激反應，細胞凋亡通路和O-糖基化調控的研究角度出發，通過運用糖生物學，生物化學，細胞生物學等研究手段，系統研究內質網中ppGalNAc-T18對蛋白質O-GalNAc糖基化調控機制，為進一步全面理解蛋白質O-GalNAc糖基化在生命活動中的作用提供新見解。

結題摘要

粘蛋白型O-糖基化是重要的蛋白質翻譯後修飾，參與了眾多生理過程。粘蛋白型O-糖基化是由N-乙醯氨基半乳糖基轉移酶（ppGalNAc-Ts）催化起始反應形成Tn糖鏈結構。ppGalNAc-Ts家族有20個成員，其中ppGalNAc-T18是僅存在於脊椎動物中，在組織中廣泛表達且在以腦肺組織呈現高表達。ppGalNAc-T18主要定位於細胞內質網中，不具有經典的糖基轉移酶活性。因此揭示ppGAlNAc-T18的分子功能機制，對深刻理解粘蛋白型O-糖基化在生命活動中的功能具有重要意義。本項目通過分子細胞學和糖生物學研究手段圍繞ppGalNAc-T18的生物學功能機制展開研究。我們發現ppGalNAc-T18在炎症刺激下發生應激性上調錶達，細胞學和炎症小鼠的模型研究表明ppGalNAc-T18對內質網應激反應、細胞存活和細胞的O-糖基化水平均具有明顯的調節作用。這種調控作用是通過ppGalNAc-T18的非酶活性分子機制調控發生的。本研究首次揭示了炎症過程中ppGalNAc-T18和O-糖基化修飾對內質網應激反應的調控作用，確定ppGalNAc-T18的非酶活功能，及其與內質網應激反應調節分子間的相互作用，提出了一種糖基化介導的新的炎症與內質網應激反應調控模式。