《內皮Nox4與動脈粥樣硬化的關係及調控機制》是依託重慶大學，由佟曉永擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：內皮Nox4與動脈粥樣硬化的關係及調控機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：佟曉永
- 依託單位：重慶大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
動脈粥樣硬化斑塊易發生在形成震盪剪下力的動脈部位。我們發現在動脈粥樣硬化易感部位，內皮NADPH氧化酶4(Nox4)的表達明顯降低而可溶性環氧化物水解酶(sEH)的表達明顯升高。Nox4是內皮NADPH氧化酶最主要的組分，它與動脈粥樣硬化的關係及調控機制目前還不清楚。我們發現內皮Nox4負向調控sEH的表達和動脈粥樣硬化的進程。我們推測在動脈粥樣硬化易感部位，內皮Nox4可能作為震盪剪下力的感應器上調了sEH的表達，導致內皮功能異常和動脈粥樣硬化的發生。利用培養的內皮細胞和內皮特異性Nox4轉基因小鼠，本課題通過探討：(1)剪下力調控Nox4的作用機制；(2)Nox4調控sEH的作用機制；(3)Nox4是否通過對sEH的調控來影響內皮功能和動脈粥樣硬化；(4)其他參與內皮Nox4對動脈粥樣硬化調控的基因，來闡明內皮Nox4與動脈粥樣硬化的關係及調控機制，為改善動脈粥樣硬化提供干預靶點。
結題摘要
在動脈粥樣硬化易感部位，內皮NADPH氧化酶4(Nox4)的表達明顯降低而可溶性環氧化物水解酶(sEH)的表達明顯升高。Nox4是內皮NADPH氧化酶最主要的組分，它與動脈粥樣硬化的關係及調控機制目前還不清楚。本項目探討Nox4是否通過對sEH的調控來影響內皮功能和動脈粥樣硬化。我們發現內皮Nox4可以負向調控sEH。過表達內皮Nox4下調sEH的表達，抑制炎性反應，改善動脈粥樣硬化。內皮Nox4功能障礙上調sEH的表達，促進炎性反應，加劇動脈粥樣硬化。sEH的抑制劑TPPU改善內皮Nox4功能障礙引起的炎性反應和動脈粥樣硬化。內皮Nox4功能障礙誘導內質網應激。利用4-PBA來抑制內質網應激減少sEH的表達，改善內皮Nox4功能障礙引起的動脈粥樣硬化。在內皮細胞上sEH可以正向調控內質網應激。過表達sEH誘導內質網應激，而TPPU可以減輕內皮Nox4功能障礙引起的內質網應激。我們推測動脈粥樣硬化易感部位內皮Nox4的表達下降通過誘導內質網應激和上調sEH，促進炎性反應，加速動脈粥樣硬化的進程。與內皮細胞Nox4相反，平滑肌Nox4通過正向調控sEH來加速動脈粥樣硬化。Nox4是決定SERCA2氧化還原狀態的關鍵酶。我們發現SERCA2的一個關鍵半胱氨酸的氧化失活誘導內質網應激，上調sEH的表達，加劇心血管疾病。推測Nox4也可以通過對SERCA2的氧化修飾來參與心血管疾病的進程。我們的研究一方面明確了內皮Nox4功能障礙時促進動脈粥樣硬化發生的機制，提出了內質網應激和sEH都可以成為動脈粥樣硬化干預的靶點，另一方面我們的研究也增加了sEH抑制劑TPPU的動脈粥樣硬化臨床適應症。
