免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病

概述

免疫抑制藥和抗癌藥中毒性腎病是指因套用免疫抑制劑和抗癌藥而引起腎小球、腎小管和間質的病變以及膀胱損害。

病因

發病原因

腎臟是體內藥物、毒物代謝和排泄的主要器官，在其代謝和排泄過程中，可以通過多種方式對腎臟產生毒性作用，造成腎臟損害而發生中毒性腎病。近年來，由於臨床上廣泛套用或濫用各種藥物，使藥物所致的急、慢性腎功能衰竭發生率日益增多，特別是老年人及原有腎臟病患者尤為突出。免疫抑制藥和抗癌藥造成腎臟損害的原因是：

1.對腎臟產生直接毒性作用 正常人腎臟血流量占全身的25%，而腎臟的重量僅為人體體重的0.4%～0.5%，故腎臟是體內血流量最豐富的器官，大量藥物及其代謝產物隨血流到腎臟，易對腎臟產生直接毒性作用。

2.藥物與腎小球、腎小管的廣泛接觸 藥物通過對腎小球毛細血管內皮細胞及腎小管上皮細胞表面的廣泛接觸，產生毒性損害的機會增加。

3.腎臟需氧量 腎組織代謝活性高，需有充分的血流和氧供應，耗氧量亦大。當缺血、缺氧時，腎臟對藥物的敏感性增加，易產生毒性作用。

4.腎小管的逆流倍增機制(對流濃縮作用) 由於腎小管對水的重吸收，使藥物在腎小管腔內被濃縮，小管腔內的藥物濃度升高，藥物蓄積而發生中毒性腎病，尤其是腎小管病變。

5.低蛋白血症及腎功能不全原有腎病或肝病者，因低蛋白血症，使藥物與血漿蛋白的結合率降低，藥物的游離部分增加，因此藥物從腎臟的排泄增加，造成腎損害機會增加。腎功能不全時，某些藥物不能經腎臟正常排出，半衰期延長，藥物在體內長時間蓄積引起腎毒性增加。

6.年齡因素 老年患者腎儲備能力減退，且常存在潛在的腎病變(如高血壓動脈硬化、糖尿病微血管病變等)及機體免疫力降低易發生感染，如用藥不慎，極易發生腎中毒病變。如環磷醯胺和異環磷醯胺引起的腎損害常見的加重膀胱出血的因素有劑量偏大、同時行盆腔放療、伴其他膀胱病變或少尿、與苯丙酸氮芥合用等。

發病機制

可能有以下幾個方面：直接作用於腎血管，使腎血流減少;阻止或抑制前列環素刺激因子的產生與釋放，有利於血小板聚集與沉積，引起血管內皮損傷;直接損傷腎小管，與其他藥物性中毒性腎小管病變相似;激活鈣通道，導致鈣離子依賴的腎毒性增加。

臨床表現

免疫抑制藥和抗癌藥造成腎臟損害的主要臨床表現因不同藥物而異，主要臨床表現有多毛、牙齦增生、血壓升高、肝臟損害等;腎臟病變表現為輕、中度蛋白尿、管型尿、少尿，腎小管性酸中毒、氮質血症、電解質紊亂、高血鉀、高血壓及急慢性腎功能衰竭。以下為幾種常見藥物引起腎損害的表現。

1.環孢素引起腎損害

(1)急性小管壞死：環孢素引起的急性小管壞死多發生在移植後初期。研究報導，環孢素治療患者移植後無尿的發生率高，少尿-無尿時間長。接受環孢素治療的同種腎移植患者發生的急性小管壞死，形態學改變缺乏特殊性。在少尿-無尿時間延長的病例，可見輕度瀰漫性間質纖維化。在腎功能恢復後，部分病例間質纖維化可完全消失，少數病例可持續存在局灶性或瀰漫性間質纖維化，伴隨長時間腎功能受損。對於無尿時間延長的患者是否停用環孢素仍有爭議。

(2)小管毒性病變：環孢素的小管毒性病變是指短期環孢素治療引起的小管損害，與長期套用環孢素引起的環孢素慢性腎病屬於不同的概念。在環孢素治療的同種腎移植患者，常規或細針活檢均能見到小管細胞的幾種形態學改變，包括巨大線粒體、小管細胞空泡形成和微鈣化等特徵性變化，但這些病變非環孢素毒性所特有。環孢素小管毒性的臨床表現與功能性腎毒性相似，但小球濾過率下降更顯著，奇怪的是無近端小管功能損害的表現，尿中溶酶體、N-乙醯葡萄糖苷酶排泄在正常範圍，無范科尼綜合徵報導。小管毒性的出現是環孢素總體毒性的一種表現，因此可引導臨床醫師調整環孢素劑量，或停用與環孢素同時套用的其他腎毒性藥物。

在臨床實踐中，十分重要的是早期鑑別診斷急性環孢素毒性和急性排斥反應，但有時比較困難。臨床上，急性排斥反應常有尿量減少、發熱，超聲檢查顯示移植腎水腫，發生急性排斥反應的患者血肌酐增加比環孢素毒性反應迅速。尿鈉排泄減少和尿蛋白排泄增加在急性排斥反應雖少見，但高度提示排斥反應。腎活檢顯示急性排斥時有瀰漫性細胞浸潤，而環孢素毒性反應有時伴有小動脈病變。但是在無排斥反應的、接受環孢素治療的患者，炎症浸潤並不少見。另一方面，巨大線粒體、小管細胞空泡形成和微鈣化也可見於發生排斥反應的患者。

(3)環孢素慢性腎病：長期環孢素治療最棘手的併發症是腎功能慢性進行性衰退，環孢素的這種腎損害被稱為環孢素慢性腎病，其病因是環孢素的慢性小管間質毒性，其病理和臨床表現與慢性排斥反應難於區別。代表環孢素慢性腎病最主要的特徵性病理改變是小動脈病變和間質纖維化，而慢性排斥反應的三項主要病理改變為腎內較大動脈的內膜增厚、間質浸潤和纖維化、腎小球硬化。環孢素慢性腎病的血管病變主要發生在小動脈包括小葉間動脈和弓形動脈。最近有報導環孢素慢性腎病可累及大動脈。環孢素引起的小動脈病以兩種形式發生，其一為循環蛋白在小動脈壁沉積，導致血管腔狹窄或阻塞，其二是內膜增厚，引起血管腔狹窄。這些病變進一步引起瘢痕化，繼發血管收縮和缺血導致小管塌陷和間質纖維化。在腎皮質可見不規則的灶狀或帶狀間質纖維化和小管萎縮病變。

環孢素慢性腎病的臨床特點是進行性腎功能減退和動脈高血壓，蛋白尿可為輕度或無蛋白尿。儘管環孢素慢性腎病和慢性排斥反應的臨床和病理改變非常相似，但是慢性排斥反應血管病變以較大的動脈為主，小動脈病變常與較大動脈病變部位相對應，而環孢素慢性腎病血管病變以小動脈為主，以此可對環孢素慢性腎病和慢性排斥反應進行鑑別。

環孢素慢性腎病的自然病程尚不清楚。在最近2年內腎小球濾過率保持穩定的、接受環孢素治療的心臟移植受體，Myers等發現有嚴重的腎組織病變，並提示患者將發生進行性不可逆的腎功能損害。在接受環孢素治療的、原來腎功能正常的自身免疫性葡萄膜炎患者，也可見相似的組織學改變。這些報導提示長期環孢素治療能引起不可逆的腎功能衰竭。臨床上多數環孢素慢性腎病患者在環孢素減量後，腎功能能夠保持穩定，但在少數病例，減少環孢素劑量後腎功能並不能改善。對於在發生環孢素慢性腎病的患者是否將環孢素改為硫唑嘌呤這一問題，尚無一致意見。有報導經過5年隨訪觀察，在繼用環孢素的患者和改用硫唑嘌呤的病例，均見到血肌酐水平輕度增高。在另一方面，改用硫唑嘌呤的患者面臨發生急性排斥反應的危險。但是，由於環孢素不能降低慢性排斥反應的發病率，無論在繼用環孢素的患者和改用硫唑嘌呤的病例，均面臨發生慢性排斥反應而導致移植器官衰竭的危險。

2.環磷醯胺和異環磷醯胺引起的腎損害 CTX和IFO都經腎臟代謝為活性細胞毒形式，其產生的丙烯醛和氯乙酸可引起膀胱炎，表現為急性膀胱出血和慢性纖維化。急性出血性膀胱炎在兒童多見，表現為膀胱黏膜充血和潰瘍。臨床上有輕重不等的血尿，40%病例出血嚴重，偶見出血不止而致死。病變呈可逆性，大多在停藥後2～3周內恢復。慢性病變為膀胱纖維化，部分患者出現膀胱攣縮，嚴重時可致尿路梗阻及緩慢進展性腎盂積水，多見於化療後期或化療停止後。IFO的膀胱毒性較CTX大。CTX可誘發膀胱癌和腎盂癌，IFO可致輕度腎小管病變，出現一過性的蛋白尿及尿酶升高，偶可發生范科尼綜合徵、嚴重的低血鉀及腎功能不全，停藥後腎小管功能大多可恢復。腎外表現有骨髓抑制、脫髮、肝臟損害、性腺抑制、胃腸道反應、繼發感染及引發第二腫瘤。

3.鏈佐星腎臟為鏈佐星的主要排泄途徑，用藥後73%藥物及其代謝物排泄於尿中。腎毒性的病理變化主要為近曲小管受累，小管萎縮，炎細胞浸潤。臨床表現不一，小管功能不全伴丟磷或表現為范科尼綜合徵伴小球功能不全而發展為腎功能不全。一旦出現腎毒性症狀應立即停藥，上述變化可逆轉，否則病情可進展。若繼續用藥可出現不可逆性腎損害。

4.氟尿嘧啶(5-Fu) 其腎損害臨床上表現為兩種綜合徵，溶血性尿毒症綜合徵和伴有微血管病性溶血性貧血和血小板減少的急性腎功能衰竭。組織學顯示腎小動脈有纖維梗死、間質纖維化、小管萎縮和小球硬化。上述綜合徵均可致死，前者病程一般3～4周，後者3～8個月。

5.5-氮雜胞苷 為治療非淋巴細胞性白血病之第二線藥物，與其他抗腫瘤藥物聯合套用時可發生小管轉運功能缺陷，如對葡萄糖、碳酸氫鹽、磷酸鹽或鈉轉運缺陷。停止治療後小管轉運功能缺陷即可逆轉，但單獨套用時腎毒性極小。

6.硫鳥嘌呤(6-FG) 嘌呤類似物，僅在大劑量時發生輕度、可逆性氮質血症，標準口服劑量時無腎毒性作用。

7.抗腫瘤抗生素

(1) 絲裂黴素(自力黴素C)腎毒性表現為蛋白尿、血尿、氮質血症，伴或不伴有微血管病性溶血性貧血和血小板減少。腎毒性往往在幾次療程後出現，與劑量有關。累積劑量小於50mg/m2或間隔給藥每周每次10～15mg/m2，連續6～8周尚能耐受。

(2)光輝黴素腎毒性表現為蛋白尿及肌酐清除率下降。腎活檢示近曲小管腫脹、遠曲小管壞死。偶爾可發生溶血性尿毒症綜合徵。

(3)多柔比星腎毒性表現為腎前性氮質血症和急性腎功能衰竭，出現於用藥後1～6個月，通常2個月內發生，藥物劑量最好低於每周20mg/m2。

8.生物製劑

(1)干擾素：α-干擾素所致的腎毒性主要表現為可逆性急性腎功能不全及腎病綜合徵。臨床和組織學表現為急性間質性腎炎和微小病變性腎病。電鏡顯示小管間質改變，腎小球上皮呈瀰漫性足突融合、腎小球基膜無電子緻密物沉著。腎病性蛋白尿但循環免疫複合物陰性，提示免疫複合物並非是腎臟損害的致病機制。

據報導，用α-干擾素治療1年有發生腎病綜合徵者，為膜增殖性腎小球腎炎。臨床出現蛋白尿1g/d到2g/d，停藥後10天蛋白尿消失。

(2)白細胞介素-2：腎毒性表現為腎前性急性腎功能衰竭，是由於套用IL-2後發生毛細血管滲漏綜合徵而引起血管內容量減少導致腎灌注下降。臨床上出現低血壓、少尿或尿濾過分數明顯下降及血尿素氮、肌酐升高。臨床觀察中發現，用IL-2同時，儘管補充液體維持穩定的血容量和肺毛細血管楔壓，但5天后急性腎功能衰竭的發生率仍高，其中一些患者發生了急性腎小管壞死。發生腎毒性的患者，若血清肌酐的基礎值低於132.6μmol/L(1.5 mg/dl)，通常在停藥後第1周腎功能可恢復。反之，則需要較長時間才能恢復。

根據原發疾病及用藥病史，結合臨床表現及化驗檢查可做出各類藥物中毒性腎病的診斷。

1.藥物中毒所致的急性腎衰，多表現為非少尿型，一般每天尿量在600ml以上為等張尿，血肌酐、尿素氮可突然迅速升高，但比一般的少尿型輕，尿鈉含量也低些，內生肌酐清除率下降，尿滲透壓及尿比重降低。少數重症、病情複雜及老年患者，可逐漸發展至慢性腎功能不全出現嚴重的低或高血鉀、尿酶升高，偶可發生范科尼綜合徵的臨床改變。

2.藥物所致急性間質性腎炎實驗室表現為少量蛋白尿、鏡下血尿、無菌性白細胞尿，尿沉渣見嗜酸性粒細胞占1/3以上，可有腎功能受累，表現為血尿素氮、肌酐升高，內生肌酐清除率下降。偶有血中IgE升高，血嗜酸性粒細胞計數升高。

3.臨床上為腎炎綜合徵或腎病綜合徵者，多數可有蛋白尿、血尿、少數患者因大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症而呈腎病綜合徵表現，嚴重者可伴有腎功能減退。血尿素氮、肌酐明顯升高。

4.急性梗阻性腎病檢查可見血尿，血尿素氮、肌酐明顯升高。

檢查

腎活檢病理檢查

(1)環孢素慢性腎病的血管病變主要發生在小動脈包括小葉間動脈和弓形動脈。最近有報導環孢素慢性腎病可累及大動脈。環孢素引起的小動脈病以兩種形式發生，其一為循環蛋白在小動脈壁沉積，導致血管腔狹窄或阻塞，其二是內膜增厚，引起血管腔狹窄。這些病變進一步引起瘢痕化，繼發血管收縮和缺血導致小管塌陷和間質纖維化。在腎皮質可見不規則的灶狀或帶狀間質纖維化和小管萎縮病變。

(2)α-干擾素所致的腎毒性主要表現為可逆性急性腎功能不全及腎病綜合徵。組織學顯示腎小動脈有纖維梗死、間質纖維化、小管萎縮和小球硬化。臨床和組織學表現為急性間質性腎炎和微小病變性腎病。電鏡顯示小管間質改變，腎小球上皮呈瀰漫性足突融合、腎小球基膜無電子緻密物沉著。即腎病性循環免疫複合物陰性。

(3)臨床有急性腎小管壞死時病理可見近端腎小管上皮細胞變性、壞死、基底膜斷裂及間質水腫，嚴重時遠端腎小管亦受累，甚至累及腎小球。

(4)急性間質性腎炎患者，光鏡顯示腎間質高度水腫、間質有大量嗜酸性細胞、淋巴細胞及單核細胞浸潤，也可見輕度瀰漫性間質纖維化。少數病例可持續存在局灶性或瀰漫性間質纖維化，同時可見腎小管上皮細胞變性及壞死。免疫螢光見IgG沿腎小管基底膜呈線型沉積，伴C3沉積。

其他檢查

核素腎圖示梗阻圖形;B超可見腎盂積水;對出血性膀胱炎者行膀胱鏡檢查，可發現毛細血管擴張或病情加重時發展為膀胱纖維化和攣縮。

預防

1.嚴格掌握用藥指征、藥物劑量及療程 用藥期間要注意嚴密監測尿常規、尿酶、腎功能，以便早期發現腎毒性作用並及時停藥。

2.CsA腎毒性的防治 嚴格掌握用藥指征、劑量及療程。一般劑量為4～6mg/(kg·d)。用藥時注意監測CsA的血濃度，血濃度大於250ng/ml可能產生腎毒性，大於400ng/ml時腎毒性很明顯，與鈣離子拮抗劑合用可減輕其腎毒性。

3.環磷醯胺和異環磷醯胺類腎毒性的防治 用藥時注意補液，尿量維持在2～3L/24h，並鹼化尿液，一般不加用利尿劑;將藥物加入生理鹽水中注射既可。近年來有報導用鈣通道阻滯藥及轉換酶抑制劑，可減少其腎毒性。對出血性膀胱炎者及時行膀胱鏡檢查，發現毛細血管擴張時應立即停藥，以防病變發展為膀胱纖維化和攣縮。