先天缺牙新致病基因WNT10B的認定及致病機制探索

《先天缺牙新致病基因WNT10B的認定及致病機制探索》是依託北京大學，由劉浩辰擔任負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：先天缺牙新致病基因WNT10B的認定及致病機制探索
• 項目負責人：劉浩辰
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

先天缺牙是口腔臨床最常見的遺傳發育性疾病，但其致病機制並不明確。目前有多個基因的突變可以導致先天缺牙，然而仍有很大一部分先天缺牙患者檢測不出已知致病基因的突變。發現和探索先天缺牙的新致病基因一直是該領域的熱點和難點。課題組已經在中國人群中發現了多個先天缺牙的基因突變，我們的最新研究在先天缺牙患者中發現了WNT10B基因突變。這是國際上首次發現“WNT10B基因突變可能導致先天缺牙的發生”。本課題擬擴大篩查樣本數量，完成WNT10B是先天缺牙新致病基因的認定；利用信息生物學分析WNT10B突變對蛋白質功能的影響；利用患者突變WNT10B的細胞及體外調控WNT10B表達的細胞進行體外實驗，探索WNT10B突變導致先天缺牙的致病機制。本研究有望在國際上首次報導一個新的先天缺牙致病基因，為研究先天缺牙的病因機制提供新的理論依據，也能為先天缺牙的臨床診斷、遺傳諮詢及治療帶來更多的幫助。

結題摘要

先天缺牙是口腔臨床最常見的遺傳發育性疾病，但其致病機制並不明確。目前有多個基因 的突變可以導致先天缺牙，然而仍有很大一部分先天缺牙患者檢測不出已知致病基因的突變。發現和探索先天缺牙的新致病基因一直是該領域的熱點和難點。本項目完成了200例先天缺牙患者的突變基因篩查，共發現11例 PAX9基因突變、1例DLX3基因突變、1例MSX1基因突變和1例IKBKG基因突變。其中多個突變為新突變及罕見突變，進一步擴大了先天缺牙的突變圖譜。綜合篩查結果，本項目對11例 PAX9基因突變、1例DLX3基因突變、1例MSX1基因突變、1例IKBKG基因突變及計畫中的WNT10B基因突變都分別進行了功能研究。對WNT10B的研究包括：（1）WNT10B突變（c.849C＞A、c.786G＞A、c.851T＞G和 c.569C＞G）進行蛋白質二維結構突變及三維結構預測分析均顯示存在蛋白質功能改變；（2）完成了WNT10B及Wnt10b慢病毒系統的構建，分別轉染hBMSCs細胞及LS8細胞後分析對成骨、成脂分化及釉質發育相關信號通路的調控的影響。研究顯示WNT10B對人骨髓間充質幹細胞的成骨有促進、對成脂有抑制；Wnt10b對LS8細胞成釉有促進作用。本研究對突變篩查的結果的多個基因（PAX9、MSX1、DLX3和IKBKG）及計畫中的WNT10B基因都進行了分析及功能研究，為研究先天缺牙的病因機制提供新的理論依據，為臨床的先天缺牙病因診斷及遺傳諮詢提供了理論基礎，已經對DLX3突變家系進行了遺傳諮詢並協助產科產前診斷，成功使患者生下健康寶寶。共發表SCI論文3篇，包括口腔醫學頂級期刊Journal of Dental Research，發表中文核心期刊2篇。協助培養博士研究生2名。