《先天性腎臟和尿路異常GEN1突變小鼠模型培育與研究》是依託復旦大學，由吳曉暉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：先天性腎臟和尿路異常GEN1突變小鼠模型培育與研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳曉暉
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
先天性腎臟和尿路異常是常見的出生缺陷，也是導致兒童腎衰竭的首要原因。該病分子機理仍不透徹，目前還不能有效預防，治療也無特殊手段。GEN1是新發現Holliday 交叉解構酶。我們前期研究觀察到GEN1突變小鼠腎臟和輸尿管異常高發，並發現了攜帶GEN1無義突變的先天性腎臟和尿路異常患者，為培育新的疾病動物模型奠定了良好基礎。本項目將一方面深入研究突變小鼠腎臟和尿路的異常改變，另一方面分析疾病患者GEN1基因序列和功能的變化，從表型和病因兩方面入手評估突變小鼠與患者的相似性，評價GEN1突變體作為疾病模型的價值。項目將以動物模型為基礎，研究GEN1影響腎臟發育和疾病的分子機理，為先天性腎臟和尿路異常的遺傳預警和干預研究提供線索。
結題摘要
先天性腎臟和尿路異常（CAKUT）是常見的發育缺陷之一，具有複雜的遺傳病因。我們發現DNA重組酶GEN1突變可以導致小鼠產生腎缺如、重複腎、腎和輸尿管積水、尿液反流等CAKUT類似異常。我們發現GEN1突變影響GDNF和Grem1表達，並通過SIX1/EYA1轉錄複合物調節GDNF/Ret信號活性，導致腎臟早期發育過程中輸尿管芽萌發和分支異常。我們還發現GEN1和EME1協同調控細胞對DNA損傷的敏感性和減數分裂重組，但未發現兩者協同參與早期腎臟發育的明顯證據。通過對342例CAKUT患者的GEN1序列分析，我們發現1例GEN1無義突變和3例GEN1錯義突變。這些結果揭示了GEN1突變小鼠與CAKUT患者症狀和病因的相似性，支持GEN1突變小鼠是一個新的先天性腎臟和尿路異常動物模型。
