《先天性巨結腸相關Hedgehog及Notch信號通路的分子遺傳機制研究》是依託上海交通大學，由王陽擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：先天性巨結腸相關Hedgehog及Notch信號通路的分子遺傳機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王陽
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
先天性巨結腸（HSCR）是以腸神經系統發育異常為特徵的一類多基因複雜遺傳疾病，至今其分子遺傳機制仍是未解之謎。研究發現Hedgehog和Notch信號通路及其關鍵組分PTCH1及DLL3會增加HSCR的患病風險。本課題組前期已完成對HSCR病因學機制的初步探索以及對候選基因的組織表達特異性分析。以此為基礎，本研究引入連鎖不平衡分析以證實PTCH1及DLL3等候選基因與HSCR發生之間的相關性，採用GMDR方法探索HSCR的基因互作網路。進而對編碼區及UTR區的陽性SNP位點進行等位基因特異性表達檢測，並結合單倍體雜交克隆進行體內驗證；對內含子區陽性SNP位點進行ChIP分析；藉助RNAi等技術分析突變位點對基因的表達調控作用及其對神經細胞增殖和分化的影響。本研究以新的遺傳分析策略揭示HSCR的基因互作網路，進一步闡明HSCR的分子遺傳機制，從而為HSCR的臨床治療提供新的線索。
結題摘要
先天性巨結腸（Hischsprung’s disease, HSCR）是一類主要由遺傳因素導致的功能性腸梗阻，屬於小兒常見的消化道畸形，其發病率約為1/5000。近期研究表明PTCH1、GABRG2和NRG3的特定遺傳變異與HSCR增加的患病風險相關。本課題研究目標是從中國漢族人群出發，分析PTCH1、GABRG2和NRG3基因的遺傳變異對HSCR遺傳易感性的影響。我們引入104例散發HSCR病例和151例正常對照，首次採用Sequenom MassArray平台對上述基因的遺傳多態性位點（SNP）進行連鎖不平衡分析。結果顯示其中某些遺傳標記物與先天性巨結腸顯著相關（P＜0.05），同時一些單倍型在HSCR病例組中出現的頻率顯著高於對照組。此外，等位基因特異性表達（ASE）分析表明在HSCR病例組和正常對照組之間，PTCH1基因的ASE程度存在顯著性差異，並且在HSCR病例中ASE的出現頻率要顯著高於正常對照。本研究第一次在中國漢族人群中證實PTCH1、GABRG2和NRG3基因的常見遺傳多態性可能與先天性巨結腸改變的患病風險相關，另在PTCH1中證實的ASE失衡可為闡明HSCR發病機制相關的順/反調控體系提供新的線索，從而可進一步為先天性巨結腸早期臨床診斷提供潛在的分子標記物。
