《依達拉奉注射液及其製備工藝》是南京先聲東元製藥有限公司於2010年8月26日申請的發明專利，該專利的申請號為2010102647681，公布號為CN101934037A，公布日為2011年1月5日，發明人是彭素琴、羅興洪、周進東、葛宗明、趙茜、周靜，該專利屬於藥物製劑技術領域。
《依達拉奉注射液及其製備工藝》所述注射液含有活性成分依達拉奉和抗氧劑竹葉黃酮。該發明提高了依達拉奉注射液的穩定性，延長其有效期，確保依達拉奉注射液在臨床上使用的安全有效。
2014年11月6日，《依達拉奉注射液及其製備工藝》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：依達拉奉注射液及其製備工藝
- 公布號：CN101934037A
- 公布日：2011年1月5日
- 申請號：2010102647681
- 申請日：2010年8月26日
- 申請人：南京先聲東元製藥有限公司
- 地址：江蘇省南京市浦口經濟開發區興隆路8號
- 發明人：彭素琴、羅興洪、周進東、葛宗明、趙茜、周靜
- 分類號：A61K36/899（2006.01）I、A61K9/08（2006.01）I、A61P9/10（2006.01）I、A61P25/00（2006.01）I、A61P39/06（2006.01）I等
- 代理機構：南京天華專利代理有限責任公司
- 類別：發明專利
- 代理人：徐冬濤
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
依達拉奉注射液（Edaravone Injection）是由日本三菱東京製藥株式會社研製用於治療急性腦梗塞病人的腦神經保護劑。南京先聲東元製藥有限公司於2003年12月在中國首先研發上市，商品名為必存®，該藥用於治療缺血性腦血管疾病的新型自由基清除劑和神經保護藥物，在治療心腦血管疾病尤其是急性缺血性中風方面具有明確的臨床療效。
依達拉奉是強效自由基清除劑，在腦缺血、缺氧後可抑制再灌注引起的大量自由基和脂質過氧化物的產生，從而保護腦組織，減輕腦神經症狀，促進神經功能的恢復。
依達拉奉是一種新發展的羥基自由基清除作用的抗氧劑，表現出了對由羥基自由基和離子產生的脂質過氧化物的顯著抗氧化作用。其化學名稱為：3-甲基-1苯基-2-吡唑啉-5-酮（3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one），分子式：C10H10N2O；分子量：174.20。
依達拉奉結構式
由於依達拉奉主環是五元環的酮，羰基與N相鄰，2號位的N連著不飽和鍵，很容易氧化，因此這個分子結構很不穩定，遇到氧就會氧化成沒有活性的物質，且易產生高分子雜質，對人體造成傷害。此外，因為結構中沒有羥基、羧基等親水基團，而甲基與苯基難溶於水，長時間的溶解過程會加劇其氧化造成不穩定性。2010年8月前，中國國內外對依達拉奉注射液的抗氧化方面的研究不是很多，有研究採用亞硫酸氫鈉作抗氧劑的，但通過我們的試驗發現僅用亞硫酸氫鈉較難解決該品的易氧化、不穩定的難題，製備的樣品有效期僅為1.5年。
發明內容
專利目的
《依達拉奉注射液及其製備工藝》的目的是為了解決依達拉奉在水溶液中穩定性差、容易氧化的問題，通過在溶液中增加適當的抗氧劑和助溶劑，調節pH，並排除藥液及環境中的游離氧，從而提供一種依達拉奉注射液製劑，該製劑保證了藥品在生產過程及儲存期間的穩定性。
該發明的另一目的是提供一種上述依達拉奉注射液的製備方法。
技術方案
一種依達拉奉注射液，該注射液含有活性成分依達拉奉和抗氧劑竹葉黃酮。
該發明所述的依達拉奉注射液的輔料中的抗氧劑為竹葉黃酮。竹葉黃酮是一種新型抗氧劑，易溶於水和低濃度醇，有高度的水、熱穩定性，分子量小，能被迅速吸收，具有優良的抗活性自由基能力、確鑿的SOD活性和顯著的抗氧化能力，同時竹葉黃酮能阻斷亞硝胺的合成，能抗應激、抗疲勞，降血脂、防治心腦血管疾病，對增強免疫力、抗腫瘤、抗菌、抗病毒均有良好的效果，和依達拉奉亦能起到協同作用。臨床實驗還表明，竹葉黃酮安全有效、適用於多種類型血脂異常代謝，對動脈粥樣硬化、心腦血管疾病的防治具有較好的臨床套用前景。竹葉黃酮按LD50的分級標準為實際無毒，可以參與人體代謝，無體內蓄積，安全性好。竹葉黃酮在日本科技界被認為其結構與人體的血紅蛋白相似，可以製成針劑直接注入靜脈。抗氧劑竹葉黃酮在注射液中的含量優選為0.1～10毫克/毫升，進一步優選為0.5～5毫克/毫升，最優選為0.5～2毫克/毫升。
注射液中還可含有助溶劑，可以使用1種或1種以上選自羥丙基倍他環糊精、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚維酮的助溶劑，助溶劑在注射液中的含量優選為1～200毫克/毫升，進一步優選為1～80毫克/毫升。選用以上助溶劑溶解依達拉奉製成注射液，經過血管刺激性實驗以及樣品檢驗、穩定性實驗，優選羥丙基倍他環糊精和/或丙二醇。羥丙基倍他環糊精是一種新型助溶劑，是一類倍他環糊精的羥烷基化衍生物，極易溶於水，是2010年8月前研究最充分的新型輔料，被廣泛用於難溶性藥物的增溶和提高藥物的穩定性，並且刺激性小、溶血活性低、毒副作用小、安全性高。
該注射液的pH為2.0～5.0。該發明所述的酸鹼調節pH至依達拉奉水溶液最穩定的酸度，可用0.1摩爾/升鹽酸和/或氫氧化鈉溶液進行調節pH，經實驗結果表明，樣品的pH穩定在至2.0～5.0時，有利於依達拉奉在水中的穩定性。
該發明的注射液採用充氮灌封，封裝後的注射液中含氧量低於3％。在藥液灌封前後向安瓿瓶中填充高純氮氣，使藥瓶中含氧量低於3％，從而更好的防止依達拉奉在水溶液中氧化分解。分別製備不同含氧量的樣品，經過低溫加速試驗，說明充氮使含氧量低於4.5％後有助於提高依達拉奉注射液的穩定性，且尤以充氮後含氧量低於3％有助於提高依達拉奉注射液的穩定性，故優選充氮至含氧量低於3％。
注射液中依達拉奉的含量可以根據具體製劑的需求以及國家規定進行調整，其含量一般為0.4～10毫克/毫升。
該發明依達拉奉注射液的一種製備工藝：取依達拉奉和輔料溶於注射用水中，攪拌至完全溶解後加入針用活性炭，除炭後用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節pH，充氮灌封於安瓿中，最後在110～120℃下熱壓滅菌。其中所述的輔料包括但不一定僅限於上述抗氧劑和助溶劑。另一種具體的方法為：取依達拉奉和助溶劑、抗氧劑溶於注射用水中，攪拌至完全溶解後加入針用活性炭，除炭後用0.1摩爾/升鹽酸和/或氫氧化鈉溶液調節pH，充氮灌封於安瓿中，115℃熱壓滅菌30分鐘，即得。
選用不同抗氧劑如：竹葉黃酮、亞硫酸氫鈉、維生素C和鹽酸半胱氨酸分別製備樣品，進行對比實驗：對樣品的性狀、pH、含量、有關物質以及澄明度合格率進行檢驗，同時經高溫（60℃）條件下放置10天、40℃加速條件下放置6個月以及25℃長期條件下放置36個月，檢驗性狀、pH、可見異物、含量、有關物質、無菌、熱原等，進行穩定性考察以確定有效期。
配方 | R1 | R2 | R3 | R4 | |
配方工藝 | 依達拉奉（克） | 10 | 10 | 10 | 10 |
羥丙基倍他環糊（克） | 40 | 40 | 40 | 40 | |
竹葉黃酮（克） | 5 | - | - | - | |
亞硫酸氫鈉（克） | - | 5 | - | 5 | |
維生素c（克） | - | - | 5 | - | |
鹽酸半胱氨酸（克） | - | - | - | 2.5 | |
注射用水至（毫升） | 5000 | 5000 | 5000 | 5000 | |
製得（支） | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
檢驗 | 性狀 | 無色澄明液體 | 無色澄明液體 | 無色澄明液體 | 無色澄明液體 |
pH | 3.85 | 3.86 | 3.89 | 3.88 | |
有關物質（％） | 0.24 | 0.51 | 0.66 | 0.29 | |
含量（%） | 99.8 | 99.6 | 100.1 | 99.9 | |
澄明度合格率（％） | 99.6 | 92.9 | 98.2 | 97.1 | |
有效期 | 3年 | 1.5年 | 1年 | 3年 | |
時間 （月） | 性狀 | pH值 | 可見 異物 | 含量 （%） | 有關物質（%） | 無菌 | 熱原 | ||
單個最大雜質（%） | 總雜質 （%） | ||||||||
R1 竹葉黃酮有效期3年 | 0 | 無色澄明液體 | 3.85 | 合格 | 99.8 | 0.08 | 0.24 | 合格 | 合格 |
3 | 無色澄明液體 | 3.84 | 合格 | 99.9 | 0.09 | 0.25 | 合格 | 合格 | |
6 | 無色澄明液體 | 3.86 | 合格 | 100.0 | 0.08 | 0.24 | 合格 | 合格 | |
9 | 無色澄明液體 | 3.84 | 合格 | 99.7 | 0.09 | 0.27 | 合格 | 合而 | |
12 | 無色澄明液體 | 3.83 | 合格 | 99.5 | 0.09 | 0.26 | 合格 | 合格 | |
18 | 無色澄明液體 | 3.84 | 合格 | 99.4 | 0.09 | 0.28 | 合格 | 合格 | |
24 | 無色澄明液體 | 3.84 | 合格 | 99.2 | 0.09 | 0.30 | 合格 | 合格 | |
36 | 無色澄明液體 | 3.83 | 合格 | 99.3 | 0.09 | 0.30 | 合格 | 合格 | |
R2 亞硫酸氫鈉有效期1.5年 | 0 | 無色澄明液體 | 3.86 | 合格 | 99.6 | 0.26 | 0.51 | 合格 | 合格 |
3 | 無色澄明液體 | 3.84 | 合格 | 99.5 | 0.29 | 0.58 | 合格 | 合格 | |
6 | 無色澄明液體 | 3.87 | 合格 | 99.8 | 0.32 | 0.64 | 合格 | 合格 | |
9 | 無色澄明液體 | 3.86 | 合格 | 99.3 | 0.36 | 0.70 | 合格 | 合格 | |
12 | 無色澄明液體 | 3.85 | 合格 | 99.3 | 0.44 | 0.77 | 合格 | 合格 | |
18 | 無色澄明液體 | 3.85 | 合格 | 99.2 | 0.48 | 0.85 | 合格 | 合格 | |
24 | 無色澄明液體 | 3.86 | 合格 | 99.0 | 0.53 | 1.02 | 合格 | 合格 | |
36 | 無色澄明液體 | 3.85 | 合格 | 98.2 | 0.60 | 1.19 | 合格 | 合格 | |
R4 鹽酸半胱氨酸 有效期3年 | 0 | 無色澄明液體 | 3.88 | 合格 | 99.9 | 0.10 | 0.29 | 合格 | 合格 |
3 | 無色澄明液體 | 3.89 | 合格 | 100.2 | 0.11 | 0.32 | 合格 | 合格 | |
6 | 無色澄明液體 | 3.87 | 合格 | 99.9 | 0.12 | 0.35 | 合格 | 合格 | |
9 | 無色澄明液體 | 3.86 | 合格 | 99.6 | 0.12 | 0.36 | 合格 | 合格 | |
12 | 無色澄明液體 | 3.87 | 合格 | 99.7 | 0.14 | 0.41 | 合格 | 合格 | |
18 | 無色澄明液體 | 3.85 | 合格 | 99.5 | 0.15 | 0.43 | 合格 | 合格 | |
24 | 無色澄明液體 | 3.86 | 合格 | 99.0 | 0.15 | 0.44 | 合格 | 合格 | |
36 | 無色澄明液體 | 3.84 | 合格 | 99.2 | 0.16 | 0.48 | 合格 | 合格 | |
結論：使用亞硫酸氫鈉（R2）、維生素C（R3）為抗氧劑的樣品分別在24個月、18月時有關物質超標，不符合規定，有效期分別為1.5年、1年。使用竹葉黃酮（R1）、鹽酸半胱氨酸（R4）為抗氧劑的樣品有效期均為3年，而R1的有關物質量也小於R4的有關物質量，且在長期試驗中有關物質增加的很少，體現出更好的質量；同時在中國不提倡使用生物製品的鹽酸半胱氨酸用作注射液的輔料，故該發明使用竹葉黃酮作為抗氧劑對提高依達拉奉注射液的質量和穩定性有很大優勢。
使用竹葉黃酮為抗氧劑的樣品R1通過血管刺激性試驗、過敏試驗和溶血試驗，也充分說明該發明製備的依達拉奉注射液的安全性和穩定性。
（1）血管刺激性試驗
試驗選用健康紐西蘭白兔3隻，兔自右耳耳緣靜脈注射R1，左耳耳緣靜脈注射等量生理鹽水作對照。每天1次，連續3天，每天觀察靜脈注射部位的血管及周圍組織有無紅斑、水腫等現象。末次給藥24小時後，從耳靜脈處向近心端取血管4厘米進行病理學檢查，觀察血管及周圍組織有無充血、水腫、變形、壞死等刺激性反應。
試驗結果為：兔右耳給R1後，注射部位肉眼觀察末發現明顯的充血、水腫及壞死等異常現象，左側對照注射部位也末見明顯刺激性。從耳靜脈注射處向近心端取血管4厘米進行病理學檢查，光鏡檢查發現：給R1和生理鹽水末發現明顯炎細胞浸潤、壞死、血管內凝血、血管周圍滲出及壞死等刺激性反應。
動物號 | 性別 | 部位 | 第一天 | 第二天 | 第三天 | ||||||
充血 | 水腫 | 潰瘍 | 充血 | 水腫 | 潰瘍 | 充血 | 水腫 | 潰瘍 | |||
1 | 雄 | 左耳 | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
右耳 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ||
2 | 雄 | 左耳 | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
右耳 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ||
3 | 雌 | 左耳 | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
右耳 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ||
註：左耳為陰性對照品組，右耳為試製藥品組；“-”表示無明顯變化。
結論：給兔每天耳緣靜脈注射R1連續3天，兔耳注射部位血管及周圍組織無明顯的刺激性反應。
（2）過敏試驗
試驗選用健康豚鼠18隻，隨機分為三組，每組6隻，雌雄各半，3組分別為陰性對照組（生理鹽水組）、陽性對照組（雞蛋清組）、試製藥品組（R1組），隔日分別肌肉注射生理鹽水、雞蛋清和R1，連續3次。在首次注射後的第14天和21天，每組各取3隻分別腹腔注射生理鹽水、雞蛋清和R1進行攻擊，觀察注射後動物有無抓鼻、堅毛、呼吸困難、痙攣、休克甚至死亡等過敏反應。按表4中的評判標準判定其反應級數，凡反應級數達到2級以上（包括2級）時，可認為該受試藥過敏試驗不合格。如受試藥物動物有過敏反應，應取健康未致敏豚鼠2隻，靜脈注射受試藥2毫升，觀察有無藥物作用引起的類似過敏反應症狀，以供結果判斷。
反應級數 | 反應症狀 |
0 | 無明顯反應 |
1 | 只有輕微抓鼻、顫抖或豎毛 |
2 | 有幾聲咳嗽，有抓鼻、顫抖或豎毛 |
3 | 多次或連續咳嗽，伴有呼吸困難或痙攣、抽搐 |
4 | 痙攣、抽搐、大小便失禁，休剋死亡 |
試驗結果為：雞蛋清組在第14天和21天的攻擊中，均出現明顯痙攣、抽搐、大小便失禁等過敏症狀，動物一般在攻擊後30分鐘內休剋死亡，R1組和生理鹽水組均未出現明顯的過敏反應。
組別 | 動物（只） | 過敏反應級數 | |||||
第14天 | 第21天 | ||||||
生理鹽水 | 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
R1 | 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
雞蛋清 | 6 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
結論：注射給予R1後，豚鼠未見有全身過敏反應。
（3）體外溶血試驗
試驗用兔心臟取血20毫升，置三角瓶中，用玻璃棒攪拌去除纖維蛋白，然後將血移入刻度離心管中，加入生理鹽水混勻後離心（2500轉/分鐘）5分鐘，去除上清液，再加生理鹽水混勻後離心，反覆洗滌3～4次，至上清液呈無色透明方可用於試驗。將所得紅細胞按容積，用生理鹽水稀釋成2％的混懸液。取乾淨試管7支，按表6加入各種溶液，第6管不加供試品溶液，作為空白對照管；第7管仍不加供試品溶液，並用蒸餾水代替生理鹽水，作為溶血的陽性對照。將各管輕輕搖勻，在37℃恆溫箱中保溫。開始每15分鐘觀察一次，1小時後每小時觀察一次，連續觀察4小時。
結果判斷標準：全溶血：溶液澄明，紅色，管底無紅細胞殘存。
部分溶血：溶液澄明，紅色或棕色，底部有少量紅細胞殘存。
不溶血：紅細胞全部沉，上層液體無色澄明。
凝聚：雖不溶血，但出現紅細胞凝集，振盪後不能分散。
試驗結果為：加入不同體積R1的各管和第6管空白對照管均未出現溶血現象，第7管陽性對照管出現明顯的溶血現象。
試管號 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
R1 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | - | - |
生理鹽水（毫升） | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 | 2.5 | 2.5（蒸餾水） |
2%紅細胞混懸液（毫升） | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
結果 | - | - | - | - | - | - | + |
註：表中“+”表示溶血和/或凝聚反應；“-”表示無溶血和凝聚反應。
結論：R1無溶血和凝聚現象。
改善效果
《依達拉奉注射液及其製備工藝》提高了依達拉奉注射液的穩定性，延長其有效期，確保依達拉奉注射液在臨床上使用的安全有效。該發明的特點在於採用新型抗氧劑竹葉黃酮，並通過加入適宜的助溶劑促進依達拉奉溶解，用酸鹼調節pH至依達拉奉水溶液最穩定的酸度，並在藥液灌封時向安瓿瓶中填充高純氮氣，從而保證依達拉奉始終處於一個低氧的環境中。竹葉黃酮除了作為抗氧劑外，亦能抗應激、抗疲勞，降血脂、防治心腦血管疾病，對增強免疫力、抗腫瘤、抗菌、抗病毒均有良好的效果，和依達拉奉能起到協同作用。使用竹葉黃酮為抗氧劑的依達拉奉注射液的血管刺激性試驗、過敏試驗和溶血試驗，也充分說明該發明製備的依達拉奉注射液的安全性和穩定性。
權利要求
1.一種依達拉奉注射液，其特徵在於：該注射液含有活性成分依達拉奉、抗氧劑竹葉黃酮、助溶劑、注射用水和用於調節pH值的鹽酸或氫氧化鈉組成，該注射液的pH為2.0~5.0，其採用充氮灌封，封裝後的注射液中含氧量低於3%；所述助溶劑選自羥丙基倍他環糊精、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或聚維酮中的一種或幾種，助溶劑在注射液中的含量為1～200毫克/毫升；所述抗氧劑竹葉黃酮在注射液中的含量為0.1～10毫克/毫升；依達拉奉的含量為0.4～10毫克/毫升。
2.根據權利要求1所述的依達拉奉注射液，其特徵在於：所述抗氧劑竹葉黃酮在注射液中的含量為0.5～5毫克/毫升。
3.根據權利要求1所述的依達拉奉注射液，其特徵在於：所述助溶劑在注射液中的含量為1～80毫克/毫升。
4.權利要求1～9中任一所述的依達拉奉注射液的製備工藝，其特徵在於取依達拉奉和輔料溶於注射用水中，攪拌至完全溶解後加入針用活性炭，除炭後用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節pH，充氮灌封於安瓿中，最後在110～120℃下熱壓滅菌。
實施方式
- 實施例1：配方（規格：5毫升:10毫克）
原輔料 | 用量 | 作用 | 規格 |
10克 | 主藥 | 藥用 | |
羥丙基倍他環糊精 | 40克 | 助溶劑 | 藥用 |
竹葉黃酮 | 5克 | 抗氧劑 | 藥用 |
注射用水加至 | 5000毫升 | 溶劑 | 注射用 |
灌封充氮 | 殘存氧1.8% | 防止氧化 | 高純氮 |
取配方量的依達拉奉、羥丙基倍他環糊精、竹葉黃酮加入注射用水中，攪拌至完全溶解，加入針用活性炭，除炭後用0.1摩爾/升鹽酸和/或氫氧化鈉溶液調節pH，充氮灌封於安瓿中，115℃熱壓滅菌30分鐘，即得。
樣品3年後檢驗，形狀、pH、可見異物、有效成分含量以及有關物質等各項檢查均符合標準，說明有效期可以達到3年。
- 實施例2：配方（規格：5毫升:10毫克）
原輔料 | 用量 | 作用 | 規格 |
依達拉奉 | 10克 | 主藥 | 藥用 |
丙二醇 | 400克 | 助溶劑 | 藥用 |
竹葉黃酮 | 4克 | 抗氧劑 | 藥用 |
注射用水加至 | 5000毫升 | 溶劑 | 注射用 |
灌封充氮 | 殘存氧1.6% | 防止氧化 | 高純氮 |
取配方量的依達拉奉溶於丙二醇中，攪拌至完全溶解後，加入維生素C的水溶液攪拌，加入針用活性炭，除炭後用0.1摩爾/升鹽酸和/或氫氧化鈉溶液調節pH，充氮灌封於安瓿中，115℃熱壓滅菌30分鐘，即得。
樣品3年後檢驗，形狀、pH、可見異物、有效成分含量以及有關物質等各項檢查均符合標準，說明有效期可以達到3年。
- 實施例3：配方（規格：20毫升:30毫克）
原輔料 | 用量 | 作用 | 規格 |
依達拉奉 | 30克 | 主藥 | 藥用 |
羥丙基倍他環糊精 | 160克 | 助溶劑 | 藥用 |
竹葉黃酮 | 24克 | 抗氧劑 | 藥用 |
注射用水加至 | 20000毫升 | 溶劑 | 注射用 |
灌封充氮 | 殘存氧1.5% | 防止氧化 | 高純氮 |
取配方量的依達拉奉、羥丙基倍他環糊精、竹葉黃酮加入注射用水中，攪拌至完全溶解，加入針用活性炭，除炭後用0.1摩爾/升鹽酸和/或氫氧化鈉溶液調節pH，充氮灌封於安瓿中，115℃熱壓滅菌30分鐘，即得。
樣品3年後檢驗，形狀、pH、可見異物、有效成分含量以及有關物質等各項檢查均符合標準，說明有效期可以達到3年。
- 實施例4：配方（規格：20毫升:30毫克）
原輔料 | 用量 | 作用 | 規格 |
依達拉奉 | 30克 | 主藥 | 藥用 |
丙二醇 | 1200克 | 助溶劑 | 藥用 |
竹葉黃酮 | 20克 | 抗氧劑 | 藥用 |
注射用水加至 | 20000毫升 | 溶劑 | 注射用 |
灌封充氮 | 殘存氧2.5% | 防止氧化 | 高純氮 |
取配方量的依達拉奉溶於丙二醇中，攪拌至完全溶解後，加入維生素C的水溶液攪拌，加入針用活性炭，除炭後用0.1摩爾/升鹽酸和/或氫氧化鈉溶液調節pH，充氮灌封於安瓿中，115℃熱壓滅菌30分鐘，即得。
樣品3年後檢驗，形狀、pH、可見異物、有效成分含量以及有關物質等各項檢查均符合標準，說明有效期可以達到3年。
榮譽表彰
2014年11月6日，《依達拉奉注射液及其製備工藝》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
