低出生體重成年後肥胖致糖代謝異常的機制研究

《低出生體重成年後肥胖致糖代謝異常的機制研究》是依託上海交通大學，由田景琰擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：低出生體重成年後肥胖致糖代謝異常的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：田景琰
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

成年後的代謝紊亂可能源於發育早期的營養代謝異常。大量臨床研究證實低出生體重者成年後代謝紊亂的發生率增加。本課題組既往的研究發現：在中國華東人群中，低出生體重者成年後糖尿病的患病率顯著增加，特別是低出生體重成年後肥胖者更易患2型糖尿病（34.5%）。與流行病學調查發現相一致：在我們建立的低出生體重高脂飲食誘導肥胖的大鼠模型上發現有糖耐量異常和胰島素分泌的異常；進一步組織和分子水平的研究發現胰島結構發生重構，β細胞數量減少，胰島組織的蛋白表達譜分析有Wnt信號通路的關鍵蛋白的表達降低。我們籍以此發現為基礎，進一步明確Wnt通路在低出生體重成年後肥胖者胰島細胞功能損傷中的作用，並探求以調節Wnt通路來減輕胰島細胞損傷、延緩發生糖耐量異常的可能。闡明低出生體重成年後肥胖者易患糖代謝異常的機制是對糖尿病發病機制研究的重要補充，並可為開展孕期和生長發育期干預，減少成年後代謝性疾病的發生提供理論依據。

結題摘要

成年後的代謝紊亂可能源於發育早期的營養代謝異常。大量臨床研究證實低出生體重者成年後代謝紊亂的發生率增加，特別是低出生體重成年後肥胖者更易患2型糖尿病。在國家自然科學基金資助下，課題組構建了低出生體重高脂飲食肥胖的小鼠模型，並自4周齡開始，逐漸給予60–70%最大攝氧量的有氧運動干預。通過對各組雄性小鼠的出生體重、生長曲線和生長率的分析發現：低出生體重組小鼠在離乳前已出現追趕生長，並在第一周達到高峰。離乳後高脂飲食組小鼠生長明顯加快，運動干預可以減輕高脂飲食組小鼠的體重。在24周齡時分別行IPGTT和ITT實驗發現：低出生體重高脂飲食誘導肥胖的小鼠模型在24周齡時出現糖耐量異常和胰島素敏感性降低，長期有氧運動干預能改善糖耐量和胰島素的敏感性。 低出生體重和高脂飲食引起的表觀遺傳學改變可能是成年後發生糖耐量異常的重要原因。miR-15b屬於miR-15/107超家族成員，在人類中該家族都具有相同的AGCAGCA序列。靶基因預測分析發現Wnt通路的關鍵蛋白β-TrCP和胰島素分泌信號通路上的重要調節蛋白UCP2都是miR-15b的靶向基因。我們發現低出生體重正常飲食組血清和肌肉miR-15b表達較正常出生體重正常飲食組降低，低出生體重高脂飲食組表達最低，低出生體重高脂飲食合併運動組較之升高。合成miR-15b的mimics和inhibitors，轉染Min6細胞，經游離脂肪酸作用48小時後發現： mimics組胰島素分泌增多， UCP2和β-TrCP表達降低，β-catenin表達增加。而inhibitors組則出現相反的改變。進一步通過Promega雙螢光素酶報告基因檢測發現 miR-15b對β-TrCP和UCP2都有直接的抑制作用。 總之：低出生體重高脂飲食誘導肥胖的小鼠模型在24周齡時出現糖耐量異常和胰島素敏感性降低，伴有血清和腓腸肌miR-15b表達降低；長期有氧運動干預能改善糖耐量和胰島素的敏感性，血清和腓腸肌miR-15b表達升高。在胰島細胞模型上的研究發現上調miR-15b能改善FFA作用後的胰島素分泌，這可能部分是通過其降低胰島素分泌信號通路上的重要調節蛋白UCP2或Wnt信號通路的關鍵蛋白的表達來實現的。 本課題已按照原定預期目標完成。到課題截止時，利用本次申請基金搭建的研究平台共培養碩士研究生2名（在讀），申請發明專利1項，發表核心期刊文章1篇。