《以IGF2/IGF1R與SYT/SSX1為靶點治療滑膜肉瘤的實驗研究》是依託北京大學，由李大森擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：以IGF2/IGF1R與SYT/SSX1為靶點治療滑膜肉瘤的實驗研究
- 項目負責人：李大森
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
滑膜肉瘤是較常見的軟組織惡性腫瘤，對化療不敏感,10 年生存率僅為20%。多數患者最終死於遠隔轉移。其因此臨床上迫切需要針對滑膜肉瘤的分子靶向治療,以改善生存率。滑膜肉瘤擁有的特異性融合基因SYT-SSX是潛在的分子靶向治療靶點。然而，我們發現單純敲除SYT-SSX無法使已經長成的腫瘤包塊消失。這是因為多數實體瘤都是多靶點多環節調控的。因而靶向治療藥物聯合套用已經成為了目前的發展方向。研究發現滑膜肉瘤中IGF2高表達，後者通過IGF1R在腫瘤形成及對抗失巢凋亡的過程中起關鍵作用。為此我們設計了本研究，同時抑制IGF2/IGF1R與SYT-SSX1癌基因兩個靶點，並通過在預實驗中已經成功建立的滑膜肉瘤肺轉移裸鼠模型觀察雙靶點抑制對滑膜肉瘤細胞轉移特性的影響。這對於指導臨床套用靶向藥物治療滑膜肉瘤轉移，進一步闡明SYT-SSX1和IGF2/IGF1R在滑膜肉瘤發生、發展中的作用具有重要意義。
結題摘要
滑膜肉瘤是較常見的軟組織惡性腫瘤，10 年生存率僅為20%。多數患者最終死於遠隔轉移。滑膜肉瘤擁有的特異性融合基因SYT-SSX 是潛在的分子靶向治療靶點。然而，我們發現單純敲除SYT-SSX 無法使已經長成的腫瘤包塊消失。這是因為多數實體瘤都是多靶點多環節調控的。因而靶向治療藥物聯合套用已經成為了目前的發展方向。研究發現滑膜肉瘤中IGF2 高表達，後者通過IGF1R 在腫瘤形成及對抗失巢凋亡的過程中起關鍵作用。為此我們同時抑制IGF2/IGF1R 與SYT-SSX1 癌基因兩個靶點，觀察雙靶點抑制對滑膜肉瘤細胞轉移特性的影響。試驗中我們成功阻斷IGF2/IGF1R的表達，系統觀察Igf2表達水平的變化對細胞增殖、細胞周期，克隆形成能力、細胞侵襲能力。製備了高成瘤率的裸鼠滑膜肉瘤細胞系HS-SYN-II肺轉移模型及皮下成瘤模型。套用質粒構建及細胞轉染的方法敲除HS-SYN-II 細胞系SYT-SSX1融合基因或在HEK 293T 細胞中高表達SYT-SSX1融合基因。試驗發現，IGF1R與SYT-SSX1的雙靶點阻斷對細胞增殖、細胞周期，克隆形成能力（平板克隆形成實驗）影響與阻斷單獨靶點（IGF1R和SYT-SSX1）差別不大。究其原因，可能由於二者可能在同一傳導通路的上下游。數據表明，PI3K/AKT信號通路可能在SYT-SSX1介導的細胞侵襲中起著關鍵作用。套用HS-SY-II-shSYT-SSX1和HS-SY-II-SCR細胞作體內試驗，皮下成瘤試驗和尾靜脈注射瘤細胞肺部成瘤試驗說明SYT-SSX1對於滑膜肉瘤細胞的生長和轉移具有促進作用。實驗中阻斷IGF2/IGF1R後，顯微鏡下觀察到了細胞骨架變化。
