《以FTO為靶標的抗肥胖藥物分子設計研究》是依託鄭州大學，由常俊標擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：以FTO為靶標的抗肥胖藥物分子設計研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：常俊標
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肥胖對人類健康有著重要的影響。2007年，人們利用全基因掃描技術發現FTO基因含有多態性SNP rs9939609純合子的人群比不含有此等位基因人群的平均體重重3公斤。隨後不同國家和民族的調查都確證了此相關性。小鼠體內FTO基因敲除、點突變、過表達等實驗也表明FTO基因本身與肥胖直接相關。隨著對 FTO基因功能研究的深入，提示FTO的底物可能是甲基化修飾的核苷。我們隨後解析了FTO與3-meT複合物的晶體結構。本項目根據FTO複合物的晶體結構來設計和合成相應的抑制性小分子，通過對抑制性小分子與FTO的晶體結構研究來闡明抑制劑的構效關係，通過細胞、模式動物等的研究篩選有效的抑制劑，以期可以達到臨床套用的抗肥胖藥物。另外，我們也利用抑制劑來闡明FTO致肥胖的作用機制研究。
結題摘要
按期完成了各項研究任務，基於已有活性分子的定量構效關係，利用計算機藥物輔助軟體等手段，設計併合成三/四元環醯胺、CHTB、根赤殼菌素、萘莫司他、磺醯胺等多個系列的小分子化合物。建立了合適的酶活性評價體系，並對上述各類化合物的酶活性進行篩選和構效關係研究，獲得了20個在體外對 FTO酶活性有抑制作用的小分子，並拿到3個相關的複合物晶體結構；在細胞水平上篩到13個有效的小分子，在動物模式中篩選得到2個有效的小分子。其中，化合物A在高脂飲食誘導的肥胖小鼠動物模型中表現出較好的減肥效果。本項目的部分研究成果分別獲得國家自然科學二等獎（第二完成人）和河南省科技進步一等獎（第一完成人）各1項；在Journal of Medicinal Chemistry，Biochemistry，Molecular Pharmaceutics等雜誌上發表標有本基金資助的SCI論文45篇，獲得2項授權發明專利；參加國際會議3次，邀請相關知名專家講座2次，培養博士研究生5名，碩士研究生20名，博士後2名；與德國科隆大學（清華大學）的柴繼傑教授進行了項目合作。
