《以糖為手性源的新骨架天然物Dinemasones的合成及抗菌活性研究》是依託北京大學，由李中軍擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：以糖為手性源的新骨架天然物Dinemasones的合成及抗菌活性研究
- 項目負責人：李中軍
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
經過多年的發展，隨著細菌耐藥性的日益嚴重，通過尋找新的先導結構、發現新的抗菌靶點，進而研究全新的抗菌藥物已成為當今抗菌藥物研發的熱點之一。具有多羥基取代吡喃並吡喃酮結構的天然產物Dinemasones B和C顯示出很好的抗菌活性，抗菌譜廣、結構母核全新，極具發展為抗菌新先導結構的潛力。但由於此類結構立體化學較複雜，有一定的合成難度，深入的合成及構效關係研究尚未開展。根據Dinemasones B和C結構特點和取代基及立體化學狀態，結合申請人糖化學研究經驗，擬利用單糖骨架作為手性源完成天然產物Dinemasones B和C的全合成研究，並開展多位點、多手性的結構修飾及衍生化；通過系統的抗菌活性篩選，期望明確此類結構的抗菌譜、總結出有價值的構效關係，發現具有良好抗菌活性的先導化合物；探索抗菌機理和作用靶點，為進一步尋找新型抗菌先導結構及抗菌藥物打下基礎。
結題摘要
隨著細菌耐藥性日益嚴重，尋找新先導結構、發現新抗菌靶點，進而研發全新抗菌藥物已成為當今新藥研究熱點之一。文獻報導具有多羥基取代吡喃並吡喃酮結構的天然產物Dinemasones B和C顯示出良好的抗菌活性，結構母核全新，極具發展為抗菌新先導結構的潛力。但此類結構立體化學複雜，有較大合成難度，深入的合成及構效關係研究尚未開展。 根據Dinemasones B和C結構和立體化學特點，利用單糖作為手性源，通過18步反應，以31%總收率完成了(‒)-Dinemasone B的全合成，並開展了多位點、多手性的結構修飾及衍生化，得到一系列Dinemasone B衍生物；分別嘗試了Dinemasone B差向異構化、以Allose、Galactose和4, 6-脫氧Mannose為起始物等四條合成路線，均未實現(‒)-Dinemasone C的全合成，最終完成了4-deoxy-Dinemasone C的合成及相關衍生物製備。通過系統、較為深入的抗菌活性篩選，Dinemasone B及其異構體對常見致病菌均未表現出預期的抑制活性，初步確定此類結構抗菌效果不明顯，難以發展成為廣譜的抗菌藥物。因此課題中期申請把研究重點調整到抗腫瘤等活性研究方面。 選取A549、MCF-7、HCT-116、Hela四種腫瘤細胞系進行活性測試，其中C-01和C-15表現出了較好的活性，在20μM的濃度下，抑制率可以達到90%以上；進一步的衍生化及活性測試表明，該系列其中兩個衍生物抑制白血病和肺癌細胞的IC50值分別達到0.26和0.36μM；在此基礎上設計、合成了系列吡喃二乙烯酮衍生物，活性測試表明化合物L1-12對HepG-2、MCF-7和116WT三種細胞株的抑制活性等同甚至優於多柔比星，顯示出良好的研究價值。鑒於Dinemasones B和C與岩白菜素的結構相似性，設計合成了岩白菜素硫酸化的衍生物並進行了Selectin結合活性測定。 課題首次以單糖為手性源完成了天然產物(‒)-Dinemasone B和4-deoxy-Dinemasone C的全合成，實現了多取代吡喃並吡喃酮骨架的立體選擇性構建，解決了Nazarov環合關鍵底物的合成問題；明確了該骨架化合物對致病菌無明顯抑制效果；發現吡喃二乙烯酮類化合物具有良好的抗腫瘤活性，作為先導物具有成藥性研究和機制探索的價值。
