《以癌基因重要轉錄調控組件為新靶點的藥物化學研究》是依託中山大學，由黃志紓擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：以癌基因重要轉錄調控組件為新靶點的藥物化學研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：黃志紓
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
基於癌基因轉錄控制的抗癌策略是發展癌症分子靶向治療藥物的重要途徑。癌基因啟動子G-四鏈體與其結合蛋白協同作用所構成的調控組件，對控制癌基因轉錄至關重要。我們前期研究發現：NM23-H2蛋白可通過拆散癌基因G-四鏈體激活癌基因轉錄；特異性小分子能有效阻斷該蛋白與癌基因G-四鏈體的組裝，從而下調癌基因轉錄並抑制癌細胞增殖。據此，本項目提出了基於阻斷G-四鏈體 / NM23-H2這一轉錄調控組件組裝的抗癌新策略，擬在前期基礎上套用藥物化學等理論和技術，系統研究：NM23-H2與三種重要癌基因（C-MYC, KRAS和VEGF）G-四鏈體的相互作用及其生物學功能；靶向性新型小分子阻斷劑的設計合成、篩選及化合物庫構建；候選化合物發現及其抗癌機制、作用靶點及成藥性。並由此揭示化學干預NM23-H2與G-四鏈體相互作用的內在規律和意義，為基於這一癌基因轉錄調控組件為新靶點的抗癌策略的可行性提供重要依據。
結題摘要
癌症發生和發展的重要標誌是癌基因的激活和高表達，而轉錄被認為是基因表達的關鍵性開關。因此，基於癌基因轉錄控制的抗癌策略受到極大重視。研究表明，DNA G-四鏈體的形成或拆散涉及到體內一些重要生理過程的調控，被認為是基因轉錄控制的“分子開關”，有可能成為抗癌藥物的新靶點。近年來，人們開始關注G-四鏈體DNA結合蛋白的作用。例如，NM23-H2蛋白能夠特異性地結合癌基因c-MYC啟動子G-四鏈體並將其解為單鏈，從而激活c-MYC的轉錄。基於此，本項目提出了以干預G-四鏈體結合蛋白與癌基因啟動子G-四鏈體DNA的相互作用（即轉錄調控組件）為目標，尋找能夠有效阻斷NM23-H2蛋白與癌基因 G-四鏈體DNA相互作用的新型小分子配體，並在此基礎上，探討基於轉錄調控組件為新靶點發展新型抗癌藥物這一新策略。本研究主要開展了以下研究內容並取得了重要結果：（1）深入研究了NM23-H2與c-MYC啟動子G-四鏈體DNA相互作用的生物學功能及其化學干預，發現了首個NM23-H2蛋白小分子配體SYSU-ID-01，並深入研究了該化合物的分子作用機制及與NM23-H2的結合模式，為進一步的分子設計奠定了基礎；（2）設計、合成並評價了三種不同類型（即靶向G-四鏈體、靶向NM23-H2、雙靶向）的小分子阻斷劑，構建了含200餘個新分子實體的化合物庫，總結了構效關係，深入研究了代表性小分子阻斷劑體內外分子作用機制和抗腫瘤作用；（3）設計、合成了多個用於研究G-四鏈體核酸結構與功能的工具分子，構建了含150餘個新分子實體的G-四鏈體探針庫，建立了各類G-四鏈體檢測方法，為G-四鏈體核酸的體內外研究提供了多種高選擇性的工具分子和研究方法；（4）基於RGG肽，發現了新的G-四鏈體結合蛋白，為更多G-四鏈體結合蛋白的發現提供了新途徑；（5）設計、合成並評價了100餘個新型G-四鏈體小分子穩定劑，研究了代表性化合物的作用機制和抗腫瘤作用。本研究不僅為以癌基因轉錄調控組件為新靶點的抗癌研發策略提供了重要實驗依據和理論支持，而且也為G-四鏈體及其相關蛋白的深入研究提供了多種研究新工具和新方法。
