代謝功能失常情況下氧化應激引起心臟交替的機制研究

《代謝功能失常情況下氧化應激引起心臟交替的機制研究》是依託哈爾濱工業大學，由李欽策擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：代謝功能失常情況下氧化應激引起心臟交替的機制研究
• 依託單位：哈爾濱工業大學
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：李欽策

項目摘要

如今心血管疾病已經成為致死人數最多的疾病，是威脅人類健康的重要因素。其中心律失常是引發心源性猝死的主要病因之一。最近研究顯示心律失常與心肌細胞的新陳代謝、能量供給、以及活性氧的積累有密切的關係。雖然大量研究表明新陳代謝的產物（尤其是活性氧）與心肌細胞電活動以及鈣離子調控相互影響，但是代謝與細胞電生理的相互影響機制還不清楚，而且在代謝功能失常引起氧化應激的情況下心律失常的產生機制也尚不清楚。該研究將基於詳細生理數據，構建新陳代謝和電生理耦合的心肌細胞計算模型，並利用該模型模擬代謝產物在細胞內的信號傳導及其對各個離子通道的影響，揭示代謝功能失常引起心臟交替（Alternans，包括電動勢與鈣離子交替）的內在機制。因為心臟交替現象是心律失常的重要臨床表現，是心臟易發心率失常的標誌，所以利用此模型還可以進一步研究新陳代謝功能失常引發心律失常的分子機制，進而指導新型抗心律失常療法的開發。

結題摘要

心血管疾病可引致心源性猝死（Sudden cardiac death, SCD），其發病突然、預後差、併發症高、致死致殘率高。其中心律失常是引發SCD的主要病因之一。近年來研究表明在多種心臟疾病如心梗，心衰發生時，往往伴隨著心臟細胞能量消耗以及活性氧累積等代謝功能的變化。 這種代謝異常會導致心臟電活動的功能失常，最終引起心率失常的發生。挖掘心臟代謝異常引起心律失常的機制並為其防護奠定理論基礎，不僅能為心律失常的治療提供新的理論基礎，而且在臨床轉化方面具有巨大潛力。首先，本研究基於生理實驗數據，利用Michaelis-Menten方程構建了包括細胞質內糖酵解、脂肪酸氧化；和線粒體內三羧酸循環，氧化磷酸化以及電子傳遞鏈等新陳代謝過程的計算機模型。並通過擬合仿真代謝產物ATP以及活性氧對心肌細胞跨膜電流動力學的影響特性，將新陳代謝模型與細胞電生理模型耦合起來。利用此模型，將基於氧化應激環境下實驗獲取的離子通道動力學變化的數據代入模型，一方面驗證了模型的正確性和有效性，分析了代謝異常與細胞內離子濃度穩態以及跨膜電勢特徵的關聯，另一方面仿真了其對心功能的影響（是否更容易致心律失常），進而挖掘了代謝異常引起心律失常的機制。該研究發現活性氧激活的CaMKII是導致心肌細胞電動勢異常的重要因素，而細胞層面的電動勢異常將進一步導致組織層面上電興奮傳導的異常，最終引起整個心臟的心律失常。該研究還發現代謝異常產生的氧化應激對於心律失常的另一個指標（心臟電活動的交替現象）產生了正反兩種影響。活性氧激活CaMKII對心臟電活動的交替現象有抑制作用，而活性氧直接調控細胞內離子通道則對於交替現象的產生有促進作用。這兩者的相互平衡的關係對於代謝異常產生的氧化應激引起心律失常具有重要意義。此項研究建立了新穎的多物理尺度新陳代謝與電生理相耦合的虛擬心臟模型。並基於生理實驗的代謝數據，定量地仿真、分析、挖掘了代謝異常情況下心臟產生心律失常的機制，進而為開發相關的預測和治療心律失常的手段奠定理論基礎。