他達拉非片(河南羚銳製藥旗下藥品)

他達拉非片，國藥準字H20233764，是河南羚銳製藥股份有限公司旗下藥品，用於治療治療勃起功能障礙（ED）。

基本介紹

• 藥品名稱：他達拉非片 
• 外文名：Tadalafil Tablets 
• 劑型：片劑 
• 藥品類型：化學藥品 
• 生產單位：河南羚銳製藥股份有限公司 

通用名稱

他達拉非片

英文名

Tadalafil Tablets

漢語拼音

Tadalafei Pian

藥品類型

化學藥品

劑型

片劑

給藥途徑

口服

適應症

治療勃起功能障礙（ED）

主要成份

本品主要成份為他達拉非

規格

20mg

藥品信息

他達拉非片的主要成分為他達拉非，是一種環磷酸鳥苷特異性磷酸二酯酶 5的選擇性可逆抑制劑，主要用於治療男性勃起功能障礙（ED），具有起效快，安全性高，藥效持續時間長的特點，且不受高脂飲食和酒精攝入的影響。截止目前，該產品累計研發投入約為人民幣 528 萬元。

不良反應

臨床研究經驗

因為開展臨床試驗的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接與另一種藥物的臨床試驗的發生率相比，也可能無法反映實踐中觀察到的發生率。

在全球的臨床試驗中，共有超過9000名男性服用了他達拉非。在每日一次服用他達拉非片的試驗中，分別有1434，905和115名患者接受了為期至少6個月、1年和2年的治療。對於按需服用他達拉非片，分別有超過1300和1000名受試者，接受了至少6個月和1年的治療。

按需服用他達拉非片治療ED

在持續12周的8項主要的安慰劑對照3期研究中，平均年齡為59歲（範圍為22~88），接受他達拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件導致的終止率為3.1%，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4%。

在安慰劑對照臨床試驗中按建議劑量給藥，按需服用他達拉非片發生如下不良反應（見表1）。

表1：在按需服用他達拉非片治療ED開展的8項主要的安慰劑對照3期研究中（包括一項在糖尿病患者中進行的研究），發生率在他達拉非片（10或20mg）治療組為≥2%，且高於安慰劑組的治療中出現的不良反應

不良反應

不良反應	安慰劑(N=476)	他達拉非5mg (N=151)	他達拉非10mg (N=394)	他達拉非20mg (N=635)
頭痛	5%	11%	11%	15%
消化不良	1%	4%	8%	10%
背痛	3%	3%	5%	6%
肌痛	1%	1%	4%	3%
鼻充血	1%	2%	3%	3%
潮紅	1%	2%	3%	3%
肢體痛	1%	1%	3%	3%

潮紅包括：面潮紅和潮紅

每日一次服用他達拉非片治療ED

在持續12或24周的3項安慰劑對照3期研究中，平均年齡為58歲（範圍為21~82），接受他達拉非治療的患者因為不良事件導致的終止率為4.1%，與之相比，安慰劑治療的患者為2.8%。

在持續12周的臨床試驗中報告了以下不良反應（見表2）：

表2：在每日一次服用他達拉非片治療ED開展的3項為期12周的主要的安慰劑對照3期研究中（包括一項在糖尿病患者中進行的研究），發生率在他達拉非片每日一次給藥（2.5或5mg）治療組為≥2%，且高於安慰劑組的治療中出現的不良反應。

不良反應	安慰劑(N=248)	他達拉非2.5mg(N=196)	他達拉非5mg(N=304)
頭痛	5%	3%	6%
消化不良	2%	4%	5%
鼻咽炎	4%	4%	3%
背痛	1%	3%	3%
上呼吸道感染	1%	3%	3%
潮紅	1%	1%	3%
肌痛	1%	2%	2%
咳嗽	0%	4%	2%
腹瀉	0%	1%	2%
鼻充血	0%	2%	2%
肢體疼痛	0%	1%	2%
尿路感染	0%	2%	0%
胃食管反流病	0%	2%	1%
腹痛	0%	2%	1%

一項24周安慰劑對照的3期臨床研究報告了以下不良反應（見表3）：

表3：在每日一次服用他達拉非片治療ED開展的1項24周安慰劑對照3期研究中，發生率在他達拉非片每日一次給藥（2.5或5mg）治療組為≥2%，且高於安慰劑組的治療中出現的不良反應

不良事件	安慰劑(N=94)	他達拉非2.5mg(N=96)	他達拉非5mg(N=97)
鼻咽炎	5%	6%	6%
胃腸炎	2%	3%	5%
背痛	3%	5%	2%
上呼吸道感染	0%	3%	4%
消化不良	1%	4%	1%
胃食管反流病	0%	3%	2%
肌痛	2%	4%	1%
高血壓	0%	1%	3%
鼻充血	0%	0%	4%

每日一次服用他達拉非片治療ED合併BPH

在持續12周的3項安慰劑對照臨床試驗中（其中2項在BPH患者中開展，1項在ED合併BPH患者中開展），平均年齡為63歲（範圍：44~93歲），接受他達拉非治療的患者因為不良事件導致的終止率為3.6%，與之相比，安慰劑治療的患者為1.6%。他達拉非治療組中至少2例患者報告的導致終止試驗的不良反應包括頭痛、上腹痛和肌痛。報告了以下不良反應（參見表4）。

表4：在持續12周的安慰劑對照的3項臨床研究中（包括2項每日一次服用他達拉非片治療BPH以及1項每日一次服用他達拉非片治療ED合併BPH），發生率在用他達拉非片每日一次給藥（5mg）治療組為≥1%，且高於安慰劑組的治療中出現的不良反應

不良反應	安慰劑 （N=576）	他達拉非5mg （N=581）
頭痛	2.3%	4.1%
消化不良	0.2%	2.4%
背痛	1.4%	2.4%
鼻咽炎	1.6%	2.1%
腹瀉	1.0%	1.4%
肢體疼痛	0.0%	1.4%
肌痛	0.3%	1.2%
頭暈	0.5%	1.0%

此外，他達拉非片治療BPH或ED合併BPH的對照臨床試驗中報告的發生頻率較低的不良反應（<1%）包括：胃食管反流病、上腹痛、噁心、嘔吐、關節痛和肌肉痙攣。

背痛和肌痛的發生率參見表1至表4。在他達拉非的臨床藥理學試驗中，背痛或肌痛一般發生在給藥後12~24小時，通常在48小時內得以緩解。他達拉非治療引起的背痛/肌痛的特點是，彌散性的雙下腰、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適，臥位時加重。一般而言，發生的疼痛嚴重程度為輕度或中度，無需治療即可緩解，但是也有較低發生率的嚴重背痛報告（所有報告<5%）。如果需要進行治療，對乙醯氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的；然而，少數需要治療的受試者，採用了弱麻醉劑（如可待因）。總體而言，按需服用他達拉非片的所有受試者中，約有0.5%因為背痛/肌痛而終止治療。在為期1年的開放擴展研究中，分別有5.5%和1.3%的患者報告了背痛和肌痛。診斷檢驗，包括炎症、肌肉損傷和腎損傷的測定表明，沒有具有醫學意義的病理基礎。每日一次服用他達拉非片治療ED、BPH和ED合併BPH的發生率參見表2、3和4。在每日一次服用他達拉非片的研究中，背痛和肌痛的不良反應一般為輕度或中度，在針對所有適應症的各項研究中的終止率<1%。

在所有按需服用他達拉非片治療ED的安慰劑對照臨床試驗中，65歲及以上的患者服用他達拉非片時出現腹瀉的頻率更高（2.5%的患者）。

在所有他達拉非片的研究中，色覺變化的報告是罕見的（<0.1%的患者）。

以下小節中指出了在每日一次或按需服用他達拉非片的對照臨床試驗中，報告的其他較為少見（<2%）的不良事件。這些事件與他達拉非片的因果關係並不明確。這份列表中未包括極輕微的事件，與藥物無明確關係的事件，以及不準確無意義的報告。

全身——無力，面部水腫，疲勞，疼痛，外周性水腫

心血管——心絞痛，胸痛，低血壓，心肌梗死，直立性低血壓，心悸，昏厥，心動過速

消化——肝功能檢查異常，口乾，吞咽困難，食管炎，胃炎，r-谷氨醯轉移酶（GGTP, Gamma Glutamyl Transpeptidase）升高，稀便，噁心，上腹痛，嘔吐，胃食管反流病，痔瘡出血，直腸出血

肌肉骨骼——關節痛，頸痛

神經——頭暈，感覺減退，失眠，感覺異常，嗜睡，眩暈

腎臟和泌尿——腎損害

呼吸——呼吸困難，鼻出血，咽炎

皮膚和附屬檔案——瘙癢，皮疹，出汗

眼部——視覺模糊，色覺改變，結膜炎（包括結膜充血），眼痛，流淚增加，眼瞼腫脹

耳部——聽力突然降低或喪失，耳鳴

泌尿生殖——勃起增加，自發性陰莖勃起

上市後經驗

他達拉非片批准上市之後發現了以下的不良反應。由於這些不良反應是在不確定規模的人群中自發報告的，因此並不能可靠的估算其發生率或建立與藥物暴露水平的因果關係。選擇這些事件的原因包括嚴重性、報告頻率、缺乏明確的其他原因或上述原因都有。

心血管和腦血管——嚴重的心血管事件，包括心肌梗死，心源性猝死，卒中，胸痛，心悸，以及心動過速，在上市後有報導與服用他達拉非有時間關係。其中大多數患者（並非所有患者）原本就有心血管風險因素。據報告，很多事件發生於性生活過程中或之後不久，很少發生在服藥後但未進行性生活。其他則是在服用他達拉非片進行性生活後數小時到數天后報告的。不能確定這些事件是否與他達拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關係（見【注意事項】）。

全身——超敏反應，包括蕁麻疹，斯約二氏綜合徵，以及剝脫性皮炎

神經——偏頭痛，癲癇，以及癲癇發作，短暫性遺忘症

眼部——視野缺失，視網膜靜脈閉塞，視網膜動脈閉塞

非動脈性前部缺血視神經病變（NAION, Non-arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy），是視力減退包括永久性失明的一項原因，在上市後罕見與磷酸二酯酶5（PDE5, Phosphodiesterase 5）抑制劑，包括與他達拉非片有時間關係的報告。這些患者大多數（但並非全部）原來就有發生NAION的解剖學或血管風險因素，包括但不限於：杯盤較小（“視神經盤擁擠”），年齡超過50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血症以及吸菸（見【注意事項】）。

耳部——在上市後報告了突發性聽力減低或喪失的病例，與使用PDE5抑制劑，包括他達拉非片有時間關係。在某些病例中報告了醫學條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數病例中，醫療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達拉非片，患者原有的喪失聽力的風險因素，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關係（見【注意事項】）。

泌尿生殖——持續勃起（見【注意事項】）。

禁忌

對本品中任何成份過敏者禁用。

硝酸鹽類藥物

正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物，無論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴禁服用他達拉非片。臨床藥理學研究表明，他達拉非片可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用（見【藥物相互作用】）。

超敏反應

已知對他達拉非嚴重過敏的患者不得服用他達拉非片。有超敏反應的報告，包括斯約二氏綜合徵和剝脫性皮炎（見【不良反應】）。

鳥苷酸環化酶（GC, Guanylate Cyclase）刺激劑

正在使用GC刺激劑（如利奧西呱）的患者不得服用他達拉非片。PDE5抑制劑，包括他達拉非片，可能會加強GC刺激劑的降壓效果。

注意事項

勃起功能障礙和良性前列腺增生的評價應當包括適當的醫學評估確定可能的未知病因，以及治療選擇。

在處方他達拉非片之前，需要注意：

心血管

因為心臟風險與性行為有一定程度的相關，所以醫生應當考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達拉非片，不得用於因原有的心血管狀況不建議進行性行為的男性。在性行為開始時出現症狀的患者，應當建議其避免進行性行為，並立即求治。

醫生應與患者討論，如果他們在服用他達拉非片後，出現了需要硝酸甘油治療的心絞痛時，應當採取的措施。服用他達拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應至少在使用他達拉非片最後一個劑量之後的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用他達拉非片後發生心絞痛的患者，應立即求治（見【禁忌】）。

左心室流出道梗阻的患者（例如：主動脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動脈瓣下狹窄），可能對血管擴張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。

在他達拉非片的臨床安全性和有效性試驗中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進一步信息之前，他達拉非片不建議用於以下患者：

•至少90天內曾發生心肌梗死

•不穩定心絞痛或曾在性交過程中發生心絞痛

•過去6個月內曾發生紐約心臟學會制定的2級或更高級別的心力衰竭

•未控制的心律失常，低血壓（<90/50mmHg）或未控制的高血壓

•過去6個月內曾發生卒中

與其他PDE5抑制劑相同，他達拉非具有輕微的全身血管擴張作用，可能會導致一過性的血壓降低。在一項臨床藥理學研究中，相對於安慰劑，健康受試者服用他達拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg（見【藥代動力學】）。雖然這一作用對大多數患者不會造成影響，但在處方他達拉非片之前，醫生應慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會受到他達拉非血管擴張作用的不良影響。血壓自主控制嚴重受損的患者，可能對血管擴張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。

每日一次服用他達拉非片可能發生的藥物相互作用

醫生應當注意，每日一次服用他達拉非片能夠產生持續的血漿他達拉非的濃度，在評價與藥物（如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強抑制劑）或與大量飲酒可能發生的相互作用時，應當考慮到這一點。

長時間勃起

這類藥物，罕見超過4小時的長時間勃起以及持續勃起症（痛性勃起超過6小時）。如果不及時治療持續勃起症，可能會對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時的患者，無論是否有痛感，都應當赴急診就醫。

對具有易發生持續勃起症的因素（如鐮狀細胞性貧血，多發性骨髓瘤或白血病），或陰莖存在解剖學缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結症）的患者，應慎用他達拉非片。

眼部反應

醫生應建議患者，如果突然發生了單眼或雙眼視力喪失，應當立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括他達拉非片，並就醫。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經病變（NAION）的症狀，NAION是一種罕見情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市後均有罕見的報告。據文獻報導，在年齡≥50的男性中，NAION的年發生率為2.5-11.8/100000。一項觀察性的交叉設計病例研究評估了在NAION發作前（5個半衰期內）立刻使用PDE5抑制劑類藥物與更早使用PDE5抑制劑的NAION發作的風險。結果表明，NAION的風險增加約2倍，風險估計為2.15（95%CI 1.06，4.34）。一項類似研究所報告的結果與此一致，風險評估為2.27（95%CI 0.99，5.20）。在這些研究中，其他NAION的風險因素（如視盤“擁擠”）也可能會導致NAION的發作。

但無論是上市後罕見的報告還是在這些觀察性研究中PDE5抑制劑與NAION的相關性均未證明使用PDE5抑制劑與NAION存在因果關係（見【不良反應】）。

醫生應該考慮PDE5抑制劑的使用是否會對具有潛在NAION風險因素的患者造成不良影響。有過NAION病史的人，其NAION再次發作的風險會增加。所以，這些患者應該謹慎使用PDE5抑制劑，包括他達拉非片；且應該在預期獲益大於風險的情況下使用這類藥物。與一般人群相比，低視神經杯/盤比值的人也被認為具有較高的NAION風險；但是尚沒有足夠的證據來支持這種異常情況用於未來PDE5抑制劑包括他達拉非片使用者的篩查。

臨床試驗中未包括患有遺傳性視網膜退化症，包括色素性視網膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達拉非片。

突發性聽力喪失

如果突然發生聽力減退或聽力喪失，醫生應建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括他達拉非片，並且立即就醫。這些事件可能會伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括他達拉非片有時間關係。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關係（見【不良反應】）。

α-受體阻滯劑和抗高血壓藥

醫生應與患者討論他達拉非片會增強α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見【藥物相互作用】）。

PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合併用藥時應謹慎。PDE5抑制劑，包括他達拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當血管舒張劑合用時，會對血壓產生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見【藥物相互作用】），這可能會導致症狀性低血壓（如昏厥）。應考慮以下情況：

ED

• 患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應穩定。已證實在α-受體阻滯劑單用時血流動力學不穩定的患者，在合用PDE5抑制劑時發生症狀性低血壓的風險會升高。

• 接受α-受體阻滯劑治療情況穩定的患者，應當從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。

• 已經服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會使血壓進一步降低。

• PDE5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會受到其他因素的影響，包括血管內血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。

（見【用法用量】和【藥物相互作用】）。

BPH

• α-受體阻滯劑與他達拉非片合併用藥治療BPH的有效性尚未經過充分研究，而且由於這兩種藥物合併用藥的潛在血管擴張作用會導致血壓降低，所以不建議他達拉非片與α-受體阻滯劑聯合用藥治療BPH。

• 在開始每日一次服用他達拉非片治療BPH之前，正在接受α-受體阻滯劑治療BPH的患者至少應當停用一天α-受體阻滯劑。

腎損害

按需服用他達拉非片

肌酐清除率＜30mL/min或接受透析的終末期腎病患者，他達拉非片的劑量限制在5mg，每72小時不超過1次。肌酐清除率30~50mL/min的患者，他達拉非片的起始劑量應為5mg，每日不超過1次，最大劑量限制在10mg，每48小時不超過一次（見【用法用量】）。

每日一次服用他達拉非片

ED

因為他達拉非的暴露（AUC, Area Under Curve）會增加，而臨床經驗有限，以及透析並不能影響清除率，對肌酐清除率＜30mL/min的患者不建議每日一次服用他達拉非片。

ED合併BPH

由於他達拉非的暴露量（AUC）增加、臨床經驗有限以及透析不能影響清除率，所以肌酐清除率＜30mL/min的患者不建議每日一次服用他達拉非片。尚無肌酐清除率為30~50mL/min的中國患者數據。

肝損害

按需服用他達拉非片

輕度或中度肝損害的患者，他達拉非片的劑量不能超過10mg。重度肝損害的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達拉非片（見【用法用量】）。

每日一次服用他達拉非片

未在輕度或中度肝損害患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評價。因此，若對這些患者處方每日一次服用他達拉非片，建議應謹慎。重度肝損害的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達拉非片（見【用法用量】）。

酒精

患者應當了解酒精和PDE5抑制劑他達拉非片都是輕度的血管擴張劑。與輕度血管擴張劑合用時，其各自的降血壓作用都可能會升高。因此，醫生應當告知患者，大量飲酒（如5個單位或更多）合併他達拉非片可能會增加直立性體徵和症狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見【用法用量】和【藥物相互作用】）。

與細胞色素P450 3A4(CYP3A4)強抑制劑合用

他達拉非片主要通過肝臟的CYP3A4進行代謝。服用CYP3A4強抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達拉非片按需服用的劑量限制為10mg，每72小時不超過1次（見【藥物相互作用】）。合用CYP3A4強抑制劑和每日一次服用他達拉非片的患者，他達拉非片的劑量不得超過2.5mg（見【用法用量】）。

與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用

尚未對他達拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進行研究。告知患者不要同時使用他達拉非片和其他PDE5抑制劑。

對出血的影響

體外研究證實了他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發現的。他達拉非20mg與阿司匹林合併給藥時，相對於阿司匹林單用並不會延遲出血時間。對出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者尚無服用他達拉非片的經驗。儘管他達拉非片沒有延長健康受試者的出血時間，患有出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者用藥時應謹慎，並進行謹慎的風險-受益評估。

對患者進行性傳播疾病的勸告

他達拉非片並不能對性傳播疾病產生保護。告誡患者應對性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒（HIV, Human Immunodeficiency Virus）採取保護性措施。

在開始治療BPH前考慮其他泌尿系統疾病

在開始使用他達拉非片治療BPH之前，應該考慮可能會引起類似症狀的其他泌尿系統疾病。此外，前列腺癌和BPH可能會同時存在。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦

風險總結

他達拉非不用於女性。目前尚無孕婦使用他達拉非的數據，無法了解任何與藥物有關的不良發育結果風險。在動物生殖研究中，在器官發生期經口給予劑量最高為人體最大推薦劑量（MRHD，Maximum Recommended Human Dose，20mg/天）11倍的他達拉非對妊娠大鼠或小鼠沒有產生不良的發育影響（見以下數據）。

動物數據—

動物生殖研究表明，在器官形成期內經口給予妊娠大鼠或小鼠他達拉非，暴露水平達到推薦的最大人類劑量（MRHD，20mg/天）的11倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的證據。在一項產前/產後發育研究中，給予母體他達拉非的劑量按AUC達到MRHD的10倍以上時，出生後幼仔的生存期有所降低。根據AUC，在劑量超過MRHD的16倍時，發生了母體毒性的症狀。存活的胎仔具有正常的發育和生殖表現（見【藥理毒理】）。

另一項劑量水平為60、200和1000mg/kg的大鼠出生前和出生後發育研究觀察到，出生後幼仔的生存期降低。母體毒性的未見反應劑量（NOEL，No Observed Effect Level）為每日200mg/kg，而發育毒性的未見反應劑量為每日30mg/kg。該劑量的暴露水平分別約是MRHD 20mg時人體AUC的16倍和10倍。

他達拉非和/或其代謝產物可以透過大鼠胎盤，導致胎仔暴露。

哺乳期婦女

風險總結

他達拉非片不能用於女性。沒有關於他達拉非和/或其代謝產物在人乳中分泌、對母乳餵養兒童的影響或對母乳產生量的影響信息。他達拉非和/或其代謝產物在哺乳期大鼠的乳汁中可檢出，濃度大約是血漿濃度的2.4倍。

生育期男性和女性

不孕

根據3項成年男性研究的數據，在10mg他達拉非給藥6個月的研究和20mg他達拉非給藥9個月的研究中，他達拉非均降低了精子濃度。而在另一項他達拉非20mg給藥6個月的研究中沒有觀察到這種作用。不論他達拉非10mg或20mg對睪酮、促黃體生成激素或促卵泡激素的平均濃度均無不良影響。前兩項研究中精子濃度降低的臨床意義尚不明確，也沒有研究評價他達拉非對男性生育力的影響。

在動物研究中，在犬中觀察到精子發生減少，但在大鼠中未觀察到這種現象。

【兒童用藥】

他達拉非片不用於兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。

【老年用藥】

在他達拉非臨床研究的受試者總人數中，約有19%為65歲及以上的患者，2%為75歲或以上患者。在他達拉非治療BPH的臨床研究（包括ED合併BPH）的受試者總人數中，約有40%為65歲及以上的患者，10%為75歲及以上的患者。在這些臨床試驗中，年齡較大的受試者（>65和≥75歲），與較年輕的受試者（≤65歲）相比，沒有觀察到有效性或安全性的總體差異。然而，在所有按需服用他達拉非片治療ED的安慰劑對照臨床研究中，65歲及以上的患者服用他達拉非片時出現腹瀉的頻率更高（2.5%的患者）（見【不良反應】）。無需根據年齡調整劑量。但應考慮某些年齡較大的個體對藥物更為敏感（見【藥代動力學】）。

藥物相互作用

與他達拉非片發生藥代動力學相互作用的可能性

硝酸鹽類藥物——臨床藥理學研究表明，他達拉非片可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用，因此正在服用任何形式有機硝酸鹽類藥物的患者嚴禁服用他達拉非片。對於服用他達拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應至少在使用他達拉非片最後一個劑量之後的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物（見【禁忌】和【用法用量】）。

與硝酸鹽類藥物合併給藥時對血壓的影響：

臨床藥理學研究表明，他達拉非（5~20mg）可增強硝酸鹽的降壓作用。因此，服用任何形式硝酸鹽類藥物的患者嚴禁服用他達拉非片（見【禁忌】）。

一項研究評估了硝酸甘油和他達拉非相互作用的程度，在服用他達拉非後的緊急情況下，可能需要服用硝酸甘油。這是在150名男性受試者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血壓的患者）中進行的一項雙盲、安慰劑對照的交叉研究，患者接受每日一次20mg劑量他達拉非或匹配的安慰劑共7天。他達拉非最後一次給藥後，在預先規定的時間點（他達拉非給藥後2、4、8、24、48、72和96小時），單次給予受試者0.4 mg舌下含服硝酸甘油（NTG，Nitroglycerin）。這項研究是為了測定在他達拉非給藥後，何時才沒有明顯的血壓相互作用。這項研究觀察到給藥後的前24小時的每個時間點，他達拉非和NTG均有顯著的相互作用。在48小時按照大多數血流動力學指標，未觀察到他達拉非和NTG之間的相互作用，但與安慰劑相比，更多他達拉非的受試者在這一時間點，血壓降低幅度較大。在48小時後，未檢測到這一相互作用（見圖1）

圖1：他達拉非20mg或安慰劑最後一次給藥後2（僅仰臥）、4、8、24、48、72和96小時，舌下含服硝酸甘油引起的平均血壓最大變化（他達拉非-安慰劑，點估計值和90% CI）

因此，他達拉非片不得與硝酸鹽類藥物同時給藥。對於服用他達拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應至少在使用他達拉非片最後一個劑量之後的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在具備嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物（見【禁忌】）。

α-受體阻滯劑——當PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合併用藥時，應謹慎。PDE5抑制劑，包括他達拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當血管舒張劑合用時，可能對血壓產生疊加作用。對他達拉非與多沙唑嗪、坦索羅辛或阿夫唑嗪合用的臨床藥理學進行了研究（見【注意事項】和【用法用量】）。

與α-受體阻滯劑合併給藥時對血壓的影響：

6項隨機、雙盲、交叉的臨床藥理學試驗研究了他達拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發生的藥物相互作用（見【用法用量】和【注意事項】）。其中4項研究給予每日服用α-受體阻滯劑（至少7天）的健康男性受試者單次劑量的他達拉非。另兩項研究給予每日重複給予他達拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑（至少7天）。

多沙唑嗪——進行了3項他達拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學研究，多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。

第一項多沙唑嗪研究中在2個周期中採用交叉設計，給予每日一次口服多沙唑嗪8mg的健康受試者單次口服劑量20mg的他達拉非或安慰劑（N=18名受試者）。多沙唑嗪給藥至少7天后，同時給予多沙唑嗪和他達拉非或安慰劑（見表5和圖2）。

表5：多沙唑嗪研究1：收縮壓的平均最大降幅（95% CI）

圖2：多沙唑嗪研究1：收縮壓相對於基線的平均變化

在他達拉非或安慰劑給藥後1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時，手工測定血壓。有一次或多次站立位收縮壓小於85mmHg或站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg的受試者為異常值。在他達拉非和安慰劑給藥後，分別有9名和3名異常者。他達拉非和安慰劑給藥後，分別有5名和2名受試者是因為站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg而成為異常者，同時有5名和1名受試者因為站立位收縮壓小於85mmHg而成為異常者。對可能與血壓效應有關的嚴重不良事件進行了評估。安慰劑組沒有報告此類不良事件。他達拉非組報告了兩例這樣的事件。1名受試者給藥後7小時出現眩暈並持續了5天左右。這名受試者之前在接受多沙唑嗪和安慰劑時，曾經發生過一次輕度的眩暈。另1名受試者在給藥後25分鐘出現頭暈，持續了1天。無昏厥報告。

在第二項多沙唑嗪研究中，給予口服多沙唑嗪4或8mg/天的健康受試者單次口服劑量為20mg的他達拉非。該研究分成3個部分進行（N=72名受試者），每個部分均進行3周期交叉。

A部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg，每天上午8點給藥一次。他達拉非在每天上午8點，下午4點或晚上8點給藥。沒有安慰劑對照。

B部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg，每天晚上8點給藥一次。他達拉非在每天上午8點，下午4點或晚上8點給藥。沒有安慰劑對照。

C部分（N=24），將受試者的多沙唑嗪劑量增加到8mg，每天上午8點給藥一次。在這一部分，在上午8點或晚上8點給予他達拉非或安慰劑。

表6和圖3給出了安慰劑對照部分（C部分）給藥後12小時內扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅。

表6：多沙唑嗪研究2（C部分）：收縮壓的平均最大降幅

扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅（mmHg）	他達拉非20mg，上午8點	他達拉非20mg，晚上8 點
動態血壓監測（ABPM, Ambulatory Blood Pressure Monitoring）	7	8

圖3：多沙唑嗪研究2（C部分）：時間匹配的收縮壓相對於基線的平均變化

他達拉非或安慰劑給藥後36小時內，每15~30分鐘用動態血壓監測(ABPM)測定血壓。若在分析期內，記錄了一個或多個收縮壓讀數<85mmHg，或收縮壓相對於時間匹配的基線降低>30mmHg，該受試者為異常者。

C部分的24名受試者中，在上午8點給予他達拉非或安慰劑後24小時內，16名他達拉非組受試者為異常者，6名安慰劑組受試者為異常者。其中，他達拉非組或安慰劑組分別有5名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg，而有15名和4名異常者是因為收縮壓相對於基線的降低>30mmHg。

晚上8點給藥後24小時內，17名他達拉非組受試者和7名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中，他達拉非組或安慰劑組分別有10名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg，而有15名和5名異常者是因為收縮壓相對於基線的降低>30mmHg。

在他達拉非組和安慰劑組中，均有其他一些受試者在24小時後，被判定為異常者。

對可能與血壓作用有關的嚴重不良事件進行了評估。在這項研究中（N=72名受試者），他達拉非組出現兩名（1名受試者從給藥後10小時開始，出現症狀性低血壓，持續大約1小時，另1名受試者從給藥後11小時開始，頭暈，並持續了2分鐘）。安慰劑組沒有出現此類不良事件。他達拉非給藥前，一名受試者在多沙唑嗪導入期間，出現嚴重事件（頭暈）。

在第三項多沙唑嗪研究中，健康受試者（N=45接受治療；37完成）以雙周期交叉設計，接受了28天每日一次服用他達拉非5mg或安慰劑。7日後，多沙唑嗪的起始劑量為1mg，在每個周期的最後21天內，逐步增加到4mg/天（7天1mg；7天2mg；7天4mg多沙唑嗪）。結果見表7。

表7：多沙唑嗪研究3：收縮壓的平均最大降幅（95%CI）

扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅		他達拉非5mg
第1天4mg多沙唑嗪	仰臥位	2.4(-0.4，5.2)
	站立位	-0.5(-4.0，3.1)
第7天4mg多沙唑嗪	仰臥位	2.8(-0.1，5.7)
	站立位	1.1(-2.9，5.0)

在每次多沙唑嗪給藥的第一天在給藥前30和15分鐘，及給藥後1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時，以及在4mg多沙唑嗪給藥的第7天，手工測定血壓 在多沙唑嗪1mg第一次給藥後，他達拉非5mg組沒有異常者，安慰劑有1名站立位收縮壓相對於基線的降低>30mmHg的異常者。

在多沙唑嗪2mg第一次給藥後，因為站立位收縮壓相對於基線的降低>30mmHg，他達拉非5mg組有2名異常者，安慰劑沒有異常者。

在多沙唑嗪4mg第一次給藥後，他達拉非5mg組沒有異常者，安慰劑有2名站立位收縮壓相對於基線的降低>30mmHg的異常者。多沙唑嗪4mg第一次給藥後，他達拉非5mg組有1名異常者，安慰劑組有3名異常者因站立位收縮壓<85mmHg。多沙唑嗪4mg給藥後第七天，他達拉非5mg組沒有異常者,安慰劑組有1名患者站立位收縮壓相對於基線降低>30mmHg，1名患者站立位收縮壓<85mmHg。所有可能與血壓作用有關的不良事件，都為輕度或中度。在這項研究中，共發生兩次昏厥，一名受試者在他達拉非5mg單獨給藥後，另一名是在他達拉非5mg和多沙唑嗪4mg同時給藥後。

坦索羅辛——在第一項坦索羅辛研究中，在3個周期中採用交叉設計，給予每日一次服用坦索羅辛（一種選擇性腎上腺素α1A受體阻斷劑）0.4mg的健康受試者單次口服劑量10，20mg的他達拉非或安慰劑（N=18名受試者）。坦索羅辛給藥至少7天后，在坦索羅辛給藥後2小時，給予他達拉非或安慰劑。

表8：坦索羅辛研究1：收縮壓的平均最大降幅（95%CI）

扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅（mmHg）	他達拉非10mg	他達拉非20mg
仰臥位	3.2(‑2.3，8.6)	3.2(‑2.3，8.7)
站立位	1.7(‑4.7，8.1)	2.3(‑4.1，8.7)

在他達拉非或安慰劑給藥後1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時，手工測定血壓。他達拉非10mg、20mg組和安慰劑組分別有2名，2名和1名異常者（在一個或多個時間點，站立位收縮壓相對於基線降低>30mmHg的受試者）。沒有受試者的站立收縮壓<85mmHg。沒有發生可能與血壓作用有關的嚴重不良事件。沒有發生昏厥。

在第二項坦索羅辛研究中，每日一次給予健康受試者（N=39接受治療；35完成）以雙周期交叉設計，他達拉非5mg或安慰劑，共14天。在每個周期的最後7天，增加了坦索羅辛0.4mg，每天一次。

表9：坦索羅辛研究2：收縮壓的平均最大降幅（95%CI）

扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅		他達拉非5mg
坦索羅辛第1天	仰臥位	-0.1(-2.2，1.9)
	站立位	0.9(-1.4，3.2)
坦索羅辛第7天	仰臥位	1.2(-1.2，3.6)
	站立位	1.2(-1.0，3.5)

在坦索羅辛給藥第1天，第6天和第7天前30和15分鐘，以及給藥後1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時，手工測定血壓。沒有異常者（在一個或多個時間點，站立位收縮壓相對於基線降低>30mmHg的受試者）。一名安慰劑聯合坦索羅辛的受試者（第7天），以及一名他達拉非聯合坦索羅辛的受試者（第6天），站立位血壓<85mmHg。沒有發生可能與血壓作用有關的嚴重不良事件。沒有發生昏厥。

阿夫唑嗪——在每日一次服用鹽酸阿夫唑嗪（一種腎上腺素α1A受體阻斷劑）10mg緩釋片的健康受試者中，以2周期交叉設計，給予他達拉非20mg或安慰劑單次口服給藥（N=17名完成的受試者）。阿夫唑嗪給藥至少7天后，在阿夫唑嗪給藥後4小時，給予他達拉非或安慰劑。

表10：阿夫唑嗪研究：收縮壓的平均最大降幅（95%CI）

扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅（mmHg）	他達拉非20mg
仰臥位	2.2(-0.9，-5.2)
站立位	4.4(-0.2，8.9)

在他達拉非或安慰劑給藥後1、2、3、4、6、8、10、20和24小時，手工測定血壓。他達拉非20mg組有1名異常者（站立位收縮壓小於85mmHg）。沒有受試者在一個或多個時間點站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg。沒有發生可能與血壓作用有關的嚴重不良事件。沒有發生昏厥。

抗高血壓藥——PDE5抑制劑，包括他達拉非，是輕度的系統血管擴張劑。為評估他達拉非對特定的抗高血壓藥物（胺碘酮，血管緊張素II受體阻斷劑，苄氟噻嗪，依那普利和美托洛爾）的降血壓作用的影響，進行了臨床藥理學研究。他達拉非與這些藥物合用後，相對於安慰劑，血壓略有降低（見【注意事項】）。

與抗高血壓藥物合併給藥時對血壓的影響：

胺碘酮——一項研究評估了胺碘酮（5mg，每日一次）與他達拉非10mg的相互作用。他達拉非對胺碘酮的血液濃度無影響，胺碘酮對他達拉非的血液濃度也無影響。在服用胺碘酮的受試者中，因為他達拉非導致的仰臥位收縮/舒張壓相對於安慰劑的平均降幅為3/2mmHg。一項類似的研究使用他達拉非20mg，在服用胺碘酮的受試者中，他達拉非和安慰劑沒有臨床的顯著差異。

血管緊張素II受體阻滯劑（使用或不使用其他抗高血壓藥物）——這項研究評估了血管緊張素II受體阻滯劑與他達拉非20mg的相互作用。研究中的受試者服用已上市的血管緊張素II受體阻滯劑，單用，或作為複方產品中的成分之一，或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥後，動態血壓測定發現，他達拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為8/4mmHg。

苄氟噻嗪——一項研究評估了苄氟噻嗪（2.5mg，每日一次）與他達拉非10mg的相互作用。給藥後，在服用苄氟噻嗪的受試者中，與安慰劑組相比，他達拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為6/4mmHg。

依那普利——一項研究評估了依那普利（10~20mg，每日一次）與他達拉非10mg的相互作用。給藥後，在服用依那普利的受試者中，與安慰劑組相比，他達拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為4/1mmHg。

美托洛爾——一項研究評估了緩釋美托洛爾（25~200mg，每日一次）與他達拉非10mg的相互作用。給藥後，在服用美托洛爾的受試者中，與安慰劑組相比，他達拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為5/3mmHg。

酒精——酒精和PDE5抑制劑他達拉非都是輕度的血管擴張劑。輕度血管擴張劑合用時，其各自的降血壓作用都可能會升高。大量飲酒（如5個單位或更多）合併他達拉非片可能會增加直立性體徵和症狀的可能性，包括心率加快，直立性血壓降低，頭暈及頭痛。他達拉非不影響酒精的血漿濃度，酒精也不影響他達拉非的血漿濃度（見【注意事項】）。

與酒精同時給藥時對血壓的影響：

酒精和PDE5抑制劑，包括他達拉非，都是輕度的系統血管擴張劑。在3項臨床藥理學研究中評價了他達拉非與酒精的相互作用。其中2項研究中，給予的酒精劑量為0.7g/kg，相當於體重為80kg的男性飲用6盎司80度（美制酒度）的伏特加（相當於180毫升40度的白酒），其中一項研究中他達拉非的劑量為10mg，而另一項研究為20mg。在這兩項研究中，所有患者都在開始後10分鐘內，飲盡全部劑量的酒精。其中一項研究證實了血液酒精濃度為0.08%。在這兩項研究中，他達拉非合併酒精與酒精單用相比，有更多的患者發生了臨床上顯著的血壓降低。某些受試者發生了直立性頭暈，在某些患者中觀察到直立性低血壓。當他達拉非20mg與較低劑量的酒精合用時（0.6g/kg，相當於體重為80kg的男性飲用4盎司80度（美制酒度）的伏特加（相當於120毫升40度的白酒），在10分鐘內飲盡），並未觀察到直立性低血壓，頭暈的發生率與酒精單用相似，酒精的降壓作用沒有被增強。

他達拉非並不會影響酒精的血漿濃度，酒精也不會影響他達拉非的血漿濃度。

其他藥物對他達拉非片的作用（見【用法用量】和【注意事項】）。

抗酸劑——抗酸劑（氫氧化鎂/氫氧化鋁）與他達拉非同時給藥時會降低他達拉非的表觀吸收速率，但對他達拉非的AUC沒有影響。

H₂拮抗劑（如尼扎替丁）——與尼扎替丁合併給藥後，胃pH值顯著升高，對藥代動力學沒有顯著影響。

細胞色素P450抑制劑——他達拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代謝。研究表明抑制CYP3A4的藥物會增加他達拉非的暴露水平。

CYP3A4（如酮康唑）——相對於他達拉非20mg單獨給藥，CYP3A4的強效選擇性抑制劑酮康唑（400mg/天）能使他達拉非20mg單次給藥的AUC增加312%，C_max(Maximum observed plasma concentration)增加22%。相對於他達拉非10mg單獨給藥，酮康唑（200mg/天）能使他達拉非10mg單次給藥的AUC增加107%，C_max增加15%（見【用法用量】）。

儘管未對特定的相互作用進行研究，其他CYP3A4抑制劑，如紅黴素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能會增加他達拉非的暴露水平。

HIV蛋白酶抑制劑——利托那韋（500mg或600mg，每天兩次達穩態），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制劑，相對於20mg他達拉非單次給藥，能使他達拉非20mg單次給藥的AUC增加32%，C_max降低30%。利托那韋（200mg每天兩次），相對於他達拉非20mg單用，能使他達拉非20mg單次給藥的AUC增加124%，C_max無變化。儘管尚未對特定的相互作用進行研究，其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會增加他達拉非的暴露水平（見【用法用量】）。

細胞色素P450誘導劑——研究表明，能夠誘導CYP3A4的藥物，可以降低他達拉非的暴露水平。

CYP3A4（如利福平）——利福平（600mg/天），是CYP3A4誘導劑，與他達拉非10mg單獨給藥相比，能使他達拉非的AUC降低88%，C_max降低46%。儘管未對特定的相互作用進行研究，其他CYP3A4誘導劑，如卡馬西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能會降低他達拉非的暴露水平。無需調整劑量。他達拉非與利福平或其他CYP3A4誘導劑同時給藥導致的暴露水平降低，會降低每日一次服用他達拉非片的療效，而療效降低的幅度是未知的。

他達拉非片對其他藥物的作用

阿司匹林—他達拉非不會增強阿司匹林引起的出血時間延長。

細胞色素P450底物—對經細胞色素P450（CYP）同功酶代謝的藥物，預期他達拉非片不會對其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導。研究表明，他達拉非不會抑制或誘導P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。

CYP1A2（如茶鹼）—他達拉非對茶鹼的藥代動力學沒有顯著影響。他達拉非與茶鹼合併給藥時，會輕微增加茶鹼引起的心率加快（3次/分鐘）。

CYP2C9（如華法令）—他達拉非對S-華法令或R-華法令的AUC無顯著影響，對華法令引起的凝血酶原時間的改變也無影響。

CYP3A4（如咪達唑侖或洛伐他汀）—他達拉非對咪達唑侖或洛伐他汀的AUC無顯著影響。

P-糖蛋白（如地高辛）—他達拉非（40mg每日一次）聯合給藥10天，在健康受試者中對地高辛（0.25mg/天）的穩態藥代動力學無顯著影響。

【藥物過量】

在健康受試者單次劑量達500mg，患者每日多次服藥總劑量達100mg，其不良事件與較低劑量時類似。若發生藥物過量，應採用標準的支持治療。血液透析對他達拉非的消除幫助不大。

【藥理毒理】

藥理作用

性刺激過程中，陰莖因陰莖動脈和陰莖海綿體平滑肌鬆弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應是通過神經末梢和內皮細胞釋放的一氧化氮（NO）介導的，NO刺激平滑肌細胞合成環磷鳥苷（cGMP, Cyclic Guanosine Monophosphate），cGMP導致平滑肌鬆弛，增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），通過增加cGMP增強勃起功能。

PDE5存在於陰莖海綿體平滑肌、血管和內臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。由於需要性刺激激發局部釋放NO，因此如無性刺激，他達拉非對PDE5的抑制無意義。

PDE5抑制可影響陰莖海綿體和肺動脈內的cGMP濃度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況，減輕BPH症狀的作用機制目前尚未明確。

體外研究顯示，他達拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。這些研究顯示他達拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝、白細胞、骨骼肌和其他臟器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強10000倍以上；比對心臟、血管中PDE3的作用強10000倍以上；比對視網膜中參與光傳導的PDE6的作用強約700倍；比對PDE8、PDE9和PDE10作用強9000倍以上；比對PDE11A1的作用強14倍，比PDE11A4的作用強40倍。PDE11存在於人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。在體外，他達拉非能夠抑制重組PDE11A1，在治療濃度下，對PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對於人類的生理作用和臨床影響尚不明確。

毒理研究

一般毒性：

小鼠、大鼠和犬給予他達拉非可見血管炎。當游離他達拉非暴露量達人體最大推薦劑量（MRHD）20mg時暴露量（AUC）的2~33倍時，小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結可見淋巴壞死和出血。當達到1~54倍時，犬中彌散性動脈炎發生率升高；12個月犬毒性試驗中，當達到14~18倍時未見彌散性動脈炎，2隻犬出現了白細胞（嗜中性粒細胞）顯著減少和血小板降低及炎症症狀，停藥後2周后恢復。

遺傳毒性：

他達拉非Ames試驗、小鼠淋巴細胞正向突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：

雄性或雌性大鼠經口給予他達拉非400mg/kg/天（以游離他達拉非暴露量計算相當於MRHD的14或26倍），未見對生育力、生殖行為或生殖器官形態的影響。犬給予他達拉非連續3~12個月，20%~100%的動物出現了與給藥相關的不可逆的曲細精管上皮細胞變性和萎縮，≥10mg/kg/天劑量組40%~75%的動物出現精子生成數量降低。游離他達拉非在未觀察到毒性反應劑量（NOAEL）時的系統暴露量與MRHD劑量下的相似。大鼠或小鼠連續2年給予他達拉非400mg/kg/天，未見與給藥相關的睪丸變化。

妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達拉非，暴露量（AUC）達MRHD的11倍時，未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。

一項大鼠圍產期發育毒性試驗中，當母體給予高於10倍MRHD暴露量（AUC）的他達拉非，幼仔出生後生存率降低；在暴露水平高於16倍MRHD暴露水平時，出現母體毒性，但存活幼仔生長和發育未受影響。

在一項大鼠圍產期發育毒性試驗中，他達拉非60、200和1000mg/kg劑量下可見幼仔出生後存活率降低。母體未見毒性劑量（NOEL）為200mg/kg/天（約為MRHD暴露量AUC的16倍），發育毒性的NOEL為30mg/kg/天（約為MRHD暴露量AUC的10倍）。他達拉非和/或其代謝產物能夠透過胎盤。

致癌性：

大鼠或小鼠2年致癌性試驗中，他達拉非給藥劑量高達400mg/kg/天，未見致癌性。以游離他達拉非的AUC計算，小鼠暴露量約為人男性服用MRHD 20mg時暴露量的10倍，雄性和雌性大鼠約分別為14和26倍。

藥代動力學

國外試驗數據

健康受試者中，在2.5~20mg劑量範圍內，他達拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用藥一次，在5天內達到穩態血藥濃度，暴露水平大約是單次用藥後的1.6倍。在一項單獨的健康男性受試者研究中，測定了他達拉非20mg單次給藥，以及5mg單次和每日一次多次給藥後的平均他達拉非濃度（見圖4）。

圖4：他達拉非20mg單次給藥以及5mg單次和每日一次多次給藥後，血漿他達拉非濃度（平均值±SD）

吸收——單次口服給藥後，他達拉非在30分鐘~6小時（中位時間2小時）達到平均最大觀測血漿濃度(C_max)。口服他達拉非片後的絕對生物利用度尚未明確。

他達拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達拉非片可以與或不與食物同服。

分布——口服給藥後的平均表觀分布容積約為63升，說明他達拉非分布進入組織。在治療濃度，血漿內94%的他達拉非與蛋白結合。

在健康受試者中，僅有不到0.0005%服藥劑量的藥物出現在精液內。

代謝——他達拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產物。兒茶酚經過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結合物。主要的循環代謝產物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低於葡萄糖醛酸濃度的10%。體外數據表明，觀察到的代謝產物濃度不會產生藥理學活性。

消除——在健康受試者口服他達拉非平均清除率為2.5L/小時，平均半衰期為17.5小時。他達拉非主要以無活性的代謝產物形式排泄，主要從糞便(約61%的劑量)，少部分從尿中排出(約36%的劑量)。

老年人——健康老年受試者(65歲或以上)口服他達拉非清除率較低，使得AUC比19~45歲的健康受試者高25%，對C_max沒有影響。無需根據年齡單獨調整劑量。但應考慮到某些年齡較大的個體對藥物的靈敏度較高（見【用法用量】）。

兒童——未對18歲以下個體進行他達拉非的評價（見【用法用量】）。

糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達拉非10mg後，AUC比健康受試者降低約19%，C_max降低約5%。無需調整劑量。

肝損害

在臨床藥理學研究中，他達拉非給藥劑量為10mg，在輕度和中度肝損害受試者(Child-Pugh A級或B級)的AUC與健康受試者相似。對肝損害的患者每日服用超過10mg他達拉非的情況，目前尚無資料。關於重度肝損害（Child-Pugh 分級C）患者的數據有限。（見【用法用量】和【注意事項】）。

腎損害

在單劑量他達拉非（5~10mg）臨床藥理學研究中，他達拉非的AUC在輕度（肌酐清除率51~80ml/min）或中度（肌酐清除率31~50ml/min）腎損害患者中增加了一倍。在進行血液透析的終末期腎病受試者中，10或20mg他達拉非單次給藥後，C_max增加了2倍，AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚（游離+葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析（在給藥後24~30小時進行）對他達拉非或代謝消除沒有影響。在一項劑量為10mg的臨床研究（N=28）中，中度腎損害的男性患者發生背痛作為限制性不良事件。劑量為5mg時，背痛的發生率和嚴重程度，與一般人群沒有顯著差異。在進行透析的患者中，服用10~20mg他達拉非沒有報告背痛的病例（見【用法用量】和【注意事項】）。

對血壓的影響

與安慰劑相比，健康男性受試者服用他達拉非20mg後，仰臥位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg）和在站立位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為0.2/4.6mmHg）均無顯著差別。此外，心率也無顯著變化。

對運動應激測試的影響

一項單獨的臨床藥理學試驗研究了他達拉非對心臟功能、血流動力學和運動耐量的影響。這項盲態的交叉試驗共有23名患有穩定冠心病以及證實運動誘導心臟缺血的患者。主要終點為心臟缺血的發生時間。總運動時間的平均差異為3秒（他達拉非10 mg減去安慰劑），沒有臨床意義。進一步的統計學分析證明，對於缺血發生時間，他達拉非不劣於安慰劑。需要注意的是，在這項研究中，他達拉非組受試者在運動後舌下含服硝酸甘油，觀察到臨床顯著性的血壓降低，符合他達拉非能加強硝酸鹽類藥物降壓作用的性質。

對視力的影響

採用Farnsworth‑Munsell 100‑hue顏色試驗，證實了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑，可使辨色能力產生一過性的劑量相關性損傷（藍/綠），在接近血漿峰濃度時達到最大效應。這一結果與抑制和視網膜的光傳導有關的PDE6的作用是一致的。在一項評估他達拉非40mg單次給藥對視力影響的研究中（N=59），沒有觀察到對視力、眼壓或瞳孔測定的影響。在所有他達拉非片的臨床研究中，色覺變化的報告罕見（<0.1%的患者）。

對精子特徵的影響

在男性中進行了3項試驗，每天服用他達拉非10mg（連續6個月）和20mg（連續6個月和連續9個月）研究他達拉非對精子特徵的影響。在這3項研究中，均未觀察到對精子形態或精子活力的不良影響。在10mg他達拉非的6個月研究，以及20mg他達拉非的9個月研究中，結果表明平均精子濃度相對於安慰劑有所降低，但這些差異並無臨床意義。而在20mg他達拉非給藥6個月的研究中，並未觀察到這一效應。此外，與安慰劑組相比，10或20mg他達拉非對生殖激素、睪酮、促黃體激素或促卵泡激素均無不良效應。

對心臟電生理的影響

在90名年齡為18~53歲的健康男性受試者中，開展了一項隨機、雙盲、安慰劑和陽性藥（伊布利特靜脈給藥）對照的交叉研究，評價100mg他達拉非單次給藥達血漿峰濃度時對QT間期的影響。他達拉非相對於安慰劑的平均QT_c (Fridericia QT校正)變化為3.5毫秒（雙側90%CI=1.9，5.1）。他達拉非相對於安慰劑的平均QT_c (個體QT校正)變化為2.8毫秒（雙側90%CI=1.2，4.4）。選擇100mg劑量的他達拉非（推薦最高劑量的5倍），是因為該劑量產生的暴露水平涵蓋了他達拉非與CYP3A4強抑制劑合併用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水平。在這項研究中，與安慰劑組相比，100mg他達拉非使心率平均增加3.1次/分鐘。

進口藥品在中國試驗數據

在24名中國健康男性受試者中開展了一項雙盲、平行組、安慰劑對照、單劑量他達拉非10mg和20mg，三交叉的藥代動力學試驗，研究了中國健康男性單次服用10mg或20mg他達拉非的藥代動力學特徵（結果參見圖5，表11）。

表11：單劑量口服10mg與20mg他達拉非後藥代動力學參數的幾何平均值（CV%）

藥代動力學參數	10mg他達拉非片	20mg他達拉非片
Cmax(ng/mL)	172(23.5)	274(23.5)
tmax(h)	3.00(1.00~4.00)	4.00(0.50~4.00)
t1/2(h)	17.9(11.7~33.3)	18.7(10.8~33.7)
AUC(0-tlast)(ng·h/mL)	3750(28.7)	7180(30.9)
AUC(0-∞)(ng·h/mL)	3820(29.2)	7370(31.8)
CL/F(L/h)	2.61(29.2)	2.71(31.8)
VZ/F(L)	67.6(22.4)	73.2(20.0)

平均值（範圍）

幾何平均值（範圍）

圖5：單劑量口服10mg和20mg他達拉非後，血清他達拉非濃度-時間曲線（平均值±SD）

批准文號

國藥準字H20233764

藥品本位碼

86903050001143

上市持有人

河南羚銳製藥股份有限公司

生產單位

河南羚銳製藥股份有限公司

生產地址

河南省信陽市北環路9號