人類抗病毒蛋白MxA作用的分子機制

《人類抗病毒蛋白MxA作用的分子機制》是依託中山大學，由高嵩擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：人類抗病毒蛋白MxA作用的分子機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：高嵩
• 依託單位：中山大學

中文摘要

MxA蛋白是人類先天免疫系統的重要效應蛋白，對多種RNA病毒有強烈的抵抗作用。MxA屬於dynamin家族。該家族蛋白含多個結構域，通過水解GTP引起的自身多聚狀態改變行使功能。在以往的研究中，本人通過結構生物學及相關的生物物理和生化手段解析了MxA莖部的晶體結構，闡明了其寡聚的分子機理(Nature一作)。隨後通過解析MxA全長晶體結構（Immunity共同通訊和一作）和dynamin的晶體結構（Nature共同二作）揭示了整個分子的形態和頸部結構域的組成，這些研究大大加深了人們在分子水平上對MxA和dynamin作用機制的認識。然而MxA如何通過水解GTP引起自身多聚狀態的改變的分子機理仍然未知。在本研究項目中，申請人將利用以往研究積累的經驗，使用一個特殊的非多聚MxA突變體對這個問題進行深入的結構和功能研究，研究結果將有助於揭示MxA抗病毒的分子機理，以及在此基礎上的抗病毒藥物設計。

結題摘要

MxA 蛋白是人類先天免疫系統的重要效應蛋白，對多種RNA 病毒有強烈的抵抗作用。MxA 屬於dynamin 家族，該家族蛋白含多個結構域，通過水解GTP 引起的自身多聚狀態改變行使功能。在以往的研究中，我們通過結構生物學及相關的生物物理和生化手段解析了MxA 莖部的晶體結構，闡明了其寡聚的分子機理（Gao et al, Nature 2010）。隨後通過解析MxA 全長晶體結構（Gao et al, Immunity 2011）和dynamin 的晶體結構（Faelber et al 2011）揭示了整個分子的形態和頸部結構域的組成，這些研究大大加深了人們在分子水平上對MxA 和dynamin 作用機制的認識。然而MxA 如何通過水解GTP 引起自身多聚狀態的改變的分子機理仍然未知。在本研究項目中，我們利用以往研究積累的經驗，使用一個特殊的非多聚MxA 突變體對這個問題進行深入的結構和功能研究。通過X射線晶體衍射方法，我們解析了一個非多聚MxA 突變體的晶體結構，並且空間構象與野生型高度一致。此外，單分子螢光共振能量轉移的結果提示MxA 蛋白在結合不同GTP類似物時的構象會有不同程度的變化，主要體現在各結構域的擺動程度不一樣。通過小角X射線散射的研究手段，我們初步發現溶液中MxA 蛋白結合不同GTP類似物時的構象情況。這些研究結果將有助於揭示MxA 抗病毒的分子機理，以及在此基礎上的抗病毒藥物設計，並加深對整個dynamin家族蛋白作用機制的認識。