《人胎膜皮質醇再生對賴氨醯氧化酶表達影響的研究》是依託上海交通大學，由孫剛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：人胎膜皮質醇再生對賴氨醯氧化酶表達影響的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：孫剛
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胎膜早破是導致早產的重要原因，但發生機制目前尚未完全闡明。我們以往發現妊娠晚期胎膜表達大量再生皮質醇的酶11b-HSD1，由此產生的皮質醇對胎膜11b-HSD1和前列腺素E2的合成都具有促進作用，從而形成胎膜糖皮質激素和前列腺素生成的正反饋機制，此正反饋機制是否還具有其它重要功能目前還不清楚。賴氨醯氧化酶是交聯膠原蛋白抵抗膠原酶水解從而維持胎膜韌性的重要分子，胎膜的多種細胞都表達賴氨醯氧化酶，而且隨孕期顯著下降，我們認為此下降很可能與胎膜糖皮質激素和前列腺素生成的正反饋機制有關。我們預實驗發現皮質醇和前列腺素E2對人羊膜成纖維細胞賴氨醯氧化酶的表達都有抑制作用，說明此構想基本成立。本課題我們將深入研究11b-HSD1、皮質醇和前列腺素E2在調控胎膜賴氨醯氧化酶表達中的相互關係，此原創性研究可以幫助我們從全新的視角詮釋妊娠晚期胎膜皮質醇-前列腺素生成正反饋機制的生理意義和胎膜早破的機制。
結題摘要
早產是導致新生兒死亡的首要原因，其中胎膜破裂是早產的主要誘發原因之一。胎膜破裂起始原因目前尚不清楚，申請人在以往工作中發現胎膜存在糖皮質激素再生的正反饋環路，由此正反饋環路再生的糖皮質激素對胎膜前列腺素E2（PGE2）的合成具有反常的促進作用，但此正反饋環路是否在胎膜還有其它作用尚不清楚。該課題發現由此正反饋環路產生糖皮質激素對膠原蛋白的交聯酶賴氨醯氧化酶LOX具有劑量依賴性抑制作用，並探討了此抑制作用的分子機制。發現儘管PGE2也對LOX具有抑制作用，但糖皮質激素對LOX的抑制作用更強。雖然糖皮質激素對PGE2合成具有促進作用，但糖皮質激素對LOX表達的抑制作用不是通過PGE2間接實現的，能夠阻斷PGE2抑制作用的前列腺素EP2/EP4受體抑制劑和受體偶聯的信號轉導抑制劑均不能阻斷糖皮質激素對LOX的抑制作用。進一步的研究發現，糖皮質激素對LOX的抑制作用是通過糖皮質激素受體與LOX基因啟動子上糖皮質激素反應元件結合直接實現的。由於交聯的膠原蛋白是維持胎膜韌性的關鍵因素，由糖皮質激素正反饋環路產生的糖皮質激素對LOX表達的抑制作用將導致胎膜膠原蛋白的解交聯，從而使其韌性降低，容易破裂，因此我們發現的胎膜糖皮質激素再生導致的LOX表達抑制可能與胎膜破裂和分娩發動有關。我們進一步檢測了分娩發動中胎膜上述基因的變化，發現分娩發動中的確存在糖皮質激素再生增加和LOX表達降低的現象。此研究進一步詮釋胎膜糖皮質激素再生正反饋環路的生理和臨床意義，對解析胎膜破裂的原因具有重要的臨床意義。此研究在Endocrinology 、Mol Cell Endocrinol和Placenta 雜誌發表論文三篇。
