《人群高原習服相關複雜性狀的基因組變異解析》是依託復旦大學，由金力擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：人群高原習服相關複雜性狀的基因組變異解析
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：金力
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
高原習服是指平原世居者在高原地區的低氧等因素刺激下發生的一系列複雜生理性狀的變化過程。涉及多個複雜性狀及其縱向變化的遺傳學研究極為複雜，尚無成功範例可循。我們前期研究發現，高原習服相關性狀的變化無法與遺傳變異建立明確關聯，但通過表型因子分析可提取出若干複合表型因子，每個複合表型因子不僅分別對應明確的生理功能（如紅細胞體積），且若干複合表型因子的變化與低氧調控基因顯著關聯。我們還發現，不同低氧調控基因在習服急性期和慢性期的作用差異明顯。據此我們假設，高原習服呈現多個複合表型因子，這些因子與低氧調控基因密切相關。本研究擬根據縱向研究設計採集樣本，針對從平原到高原的急慢性適應的表型變化，用全外顯子測序尋找與高原習服性狀相關的基因組變異，用轉錄組測序尋找高原習服中的差異表達基因，通過大樣本驗證，初步揭示高原習服中的基因調控網路。本研究有助於探索複雜性狀遺傳學分析的新方法和新策略。
結題摘要
高原習服是指平原世居者進入高原或高原世居者進入更高海拔地區時在高原低氧等因素刺激下發生的一系列複雜生理性狀的變化過程。這類涉及多個複雜性狀及其縱向變化的遺傳學研究極為複雜，尚無成功範例可循。我們通過全基因組和全外顯子測序技術，探索了個體遺傳變異與高原習服相關表型之間的關聯，發現EPHX2基因CDS區域突變與高原習服慢性期心率之間存在顯著關聯，發現NOS3基因與MTHFR基因CDS區域突變與高原急性期頭痛之間存在顯著關聯，同時發現TMPRSS6基因與EGLN1基因突變與高原習服慢性期紅細胞相關表型變化之間具顯著關聯，且兩個基因之間存在互動作用。此外，我們發展了一套表型因子分析策略，可通過譜分解聯合偏最小二乘路徑模型從30餘個生理及生化表型中提取出代表重要生理功能的14個複合表型因子，基於複合表型的模型擬合度顯著優於基於單表型的模型，大幅降低了數據維度和數據噪音。我們還發現高原習服平原期及急性期人體血清尿素氮水平與急性高原頭痛之間存在顯著關聯，且多種分析方法均顯示其效應獨立於血氧飽和度而存在，提示人體氮代謝與高原不良反應之間密切相關。此外，我們基於此次高原習服數據建立了多種大數據處理與遺傳分析方法，包括基因-表型連續方差分析方法, 用於大數據建模的隨機比特森林建模方法，稀疏性函式型結構方程模型算法，以及用於縱向數據降維的中央平均子空間估計方程算法等。綜上，通過本研究，我們發展了一套複雜性狀的分析方法，探索了個體急慢性高原習服表型異質性的遺傳特徵，發現了經典低氧調控相關基因及其他基因與高原習服急性期和慢性期表型之間的關聯。我們所發現的與高原習服不良事件相關的基因及生理生化表型可為高原醫學和其他缺氧相關疾病的研究和發展提供基礎和幫助。更重要的是，我們的工作成果為極端環境下人類複雜性狀的遺傳學研究提供了寶貴的理論與實踐經驗。
