人參對CYP1A1誘導的分子機制研究

《人參對CYP1A1誘導的分子機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由王宇光擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：人參對CYP1A1誘導的分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王宇光
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

人參首見於《神農本草經》，被列為上品,現代藥理學及臨床流行病學調查發現，人參對多種腫瘤具有非器官特異性的預防作用，在降低腫瘤發生率、治療及預防腫瘤復發方面具有重要作用。通過研究人參及其皂苷成分在AhR受體介導的CYP1A1轉錄活化途徑的作用，探索人參對藥物代謝酶CYP1A1的作用，深入了解人參皂苷成分對AhR的激活方式及進一步對前致癌物如TCDD等通過CYP1A1代謝代謝活化產生高活性的中間體的致癌作用的影響，明確人參或其皂苷成分以AhR～CYP1A1作為藥物作用靶點抑制腫瘤發生的機制，從藥物代謝酶及其相關核受體的層面闡明人參對多種腫瘤具有非器官特異性的預防作用的機制，為中藥或天然產物防治腫瘤提供新的線索。

結題摘要

本課題通過研究人參及其皂苷成分在AhR受體介導的CYP1A1轉錄活化途徑的作用，探索人參對藥物代謝酶CYP1A1的影響，明確人參皂苷Rg1對HepG2細胞CYP1A1 mRNA、蛋白和酶活性的作用。在上述結果基礎上，進一步研究其與AhR配體，典型AhR完全激動劑，TCDD合用時，能否通過競爭性結合AhR，從而在mRNA、蛋白、酶活性三個水平上消弱TCDD對CYP1A1的誘導，並進一步通過動物實驗驗證人參皂苷成分是否對TCDD所致的肝臟毒性具有逆轉作用。採用人參皂苷Rg1單獨處理HepG2細胞模型，利用RT-PCR和Western- blot等方法檢測不同藥物處理後HepG2細胞中CYP1A1、AhR的mRNA和蛋白質表達水平，同時採用EROD法測定不同處理組細胞CYP1A1酶活性。採用ICR小鼠模型，人參水提液 預防給藥14d，一次性給予TCDD ，繼續給藥28天，觀察TCDD單獨處理組與人參水煎液和TCDD共處理組之間的肝臟病理學、血清轉氨酶和小鼠AhR及其調控相關靶基因的表達變化。結果顯示人參皂苷Rg1能夠誘導CYP1A1基因、使其蛋白表達上調和酶活性水平上升，表明人參及其皂苷成分對靶基因CYP1A1確有誘導作用。人參皂苷Rg1與TCDD共同作用對CYP1A1 在mRNA和蛋白質表達水平均較TCDD單獨處理組明顯降低；同時CYP1A1酶活性也較單獨TCDD處理組明顯降低。整體動物實驗的結果顯示，人參水提液各劑量組能有效逆轉TCDD所致肝損傷導致的小鼠外周血ALT及AST的升高，組織學檢查發現，ICR小鼠在給予人參水提液後，肝細胞的壞死程度得到明顯改善，人參水提液對TCDD所致小鼠肝損傷的保護作用可能與其皂苷成分削弱TCDD對AhR及其調控基因的誘導有關。綜上人參皂苷Rg1對CYP1A1酶活性具有誘導作用，其與TCDD共同處理時，對TCDD致HepG2細胞CYP1A1誘導在mRNA、蛋白表達及酶活性三個層面均具有削弱作用。人參皂苷成分可能作為AhR的部分激動劑競爭性抑制CYP1A1功能，從而減少TCDD在機體內的代謝活化，這提示著人參皂苷成分可能存在對前致癌物TCDD誘導的AhR轉錄活化具有抑制作用的分子機制。本課題從AhR~CYP1A1作為藥物作用靶點的角度揭示人參及其皂苷成分化學預防作用的機制，為中藥或天然產物化學預防提供新的線索。