基本介紹
- 中文名稱：人類乳頭瘤病毒
- 外文名稱：Human Papillomavirus
症狀體徵,用藥治療,飲食保健,預防護理,病理病因,疾病診斷,檢查方法,併發症,預後,發病機制,
症狀體徵
感染病毒後潛伏期最短6周，最長2年。HPV感染大體上可分為黏膜表面感染和皮膚感染，但這種差別並不是絕對的。臨床表現則多種多樣，感染可以是無症狀的，或產生可察覺到的良性疣，或產生反覆發作的逐漸生長的不易治療的病理損傷，還有的可轉為侵入性腫瘤。常見的臨床表現如下：
1.皮膚疣主要有以下三種
(1)跖疣：跖疣(verruca plantaris)即發生在足部的尋常疣。多侵犯青年和成人。外傷和摩擦可為其發病誘因，足部多汗與跖疣的發生也有一定的關係。初起時為一帽針大小的角質性突起，逐漸增大到直徑 2mm～1cm 或更大的淡黃色或黃褐色胼底斑塊，表面角化，粗糙不平，灰褐、灰黃或污灰色，呈圓形，境界清楚，中央微凹，邊緣繞以稍高的角質環。刮削其表面角質層，則可見角層與疣的環狀交界線，中心可見點狀出血。好發於足跟、跖骨頭或趾間受壓處。有時可在胼胝的基底上發生，一般為單側，數目不定。有時可在一較大的疣體周圍出現數個小的衛星疣，亦可相互聚集或融合成一角質斑塊，如用刀颳去角質斑塊，可見數個角質軟芯，特稱為鑲嵌狀疣(mosaic warts)。可有明顯觸壓痛。病程呈慢性經過，可自然消退。
跖疣應與雞眼及胼胝相鑑別(表2)。
(2)尋常疣：尋常疣(verruca vulgaris)為界線清楚、突出皮膚，高度角化。表面粗糙，質地硬固，呈灰褐色或正常膚色，初起為針尖大小的丘疹，漸漸擴大到碗口大或更大。繼續發育呈乳頭樣增生，周圍無炎症。初發時多為單個，可長期不變，但亦有因自身接種而逐漸增多至數個或數十個，有時數個損害可融合成片，一般無自覺症狀，偶有壓痛，摩擦或撞擊時易出血。好發於手背、手指、足、甲緣等處。後者稱為甲周疣(periungual warts)，有觸痛，易致破裂而感染。也可發生於手掌和足底，但很少發生在黏膜。
尋常疣的特殊類型有：
①絲狀疣(filiform warts)，好發於頸部、眼瞼、額部等處，常單發。疣體呈細長絲狀突起、頂端角化，一般無自覺症狀，若發生在眼瞼，可伴髮結膜炎或角膜炎。
②指狀疣(digitate warts)，亦多見於頭皮，也見於面部、趾間，疣體表面呈參差不齊的指狀突起，其尖端為角質樣物質，數目多少不等。
(3)扁平疣：扁平疣(verruca plana)又稱為青年扁平疣，主要侵犯青少年。大多驟然出現，從米粒大到黃豆大小，呈圓形、橢圓形或多角形，扁平輕度突起的丘疹。表面光滑，質硬，淺褐色或正常膚色，數目較多，多數密集，偶可沿抓痕分布排列成條狀。一般無自覺症狀，偶有微癢、出血、疼痛(當表面受壓或受摩擦時)，但極少見到疣的癌變。好發於顏面、頸部、前臂和手背等處。有時伴發尋常疣、喉部乳頭瘤。病程慢性，自行消退，也有經數年不愈者。愈後不留瘢痕。可復發。
2.生殖器疣 生殖器疣(genital wart)又稱尖銳濕疣(condyloma accuminatum)、性病濕疣(venereal warts)，是由 HPV 引起的皮膚黏膜良性新生物。主要經性接觸而傳播。多發於年輕人，男女均易感。病變通常生長於黏膜和皮膚交界的部位，病毒在易感細胞胞核內複製，引起細胞增生。本病可自然消退，但可復發。近年來發現有些病例可發展成宮頸癌，因而引起普遍重視。
潛伏期長短不一，估計為1～8個月，平均3個月，並有顯性感染、亞臨床感染和潛伏感染三種。
(1)顯性感染：可見明顯的疣狀贅生物，呈肉色至灰色，高度角化，既附著於皮膚，更常見附著一個軟的寬的蒂上。病變從平滑、珍珠樣到邊緣很不整齊、表面凹凸不平，互相重疊，形如乳頭狀、蕈狀、菜花狀及雞冠狀。質地柔軟，觸之易出血，表面濕潤，大小不足1mm～2cm不等。可融合成大的團塊，易發生糜爛、滲液帶有惡臭等。好發部位：男性好發於龜頭、冠狀溝、包皮內側、包皮系帶、尿道口及陰莖部。同性戀者好發於肛周及直腸部。女性者多發於大小陰唇、陰道、會陰、宮頸、肛周、肛門直腸、尿道甚至腹股溝等生殖器以外的部位。初發時為少數微小淡紅色丘疹，逐漸增大增多。表面常因摩擦破裂糜爛並繼發感染。初起常無症狀，繼之可出現患處疹癢、疼痛、燒灼感，女性患者白帶增多，甚至血性白帶，乳汁樣惡臭分泌物。與淋病、滴蟲、真菌同時存在。妊娠期病損數量或大小會增加，以致影響分娩。分娩後常減輕或消失。1%～25%的患者尿道發生損害，在翻轉尿道口或用內鏡檢查則清晰可見，但病損不會深入尿道3cm以遠處，膀胱及其近端尿道一般無損害。同性戀患者肛門周圍病損遠較異性戀患者患病率高。大多數生殖器疣可自行消退，但不進行治療，病程可遷延、反覆，少數還可能惡變。
(2)亞臨床感染：近年來由於 HPV-16和HPV-18型感染增多，因此亞臨床感染病例增加。病變可波及陰莖、外陰、陰道、宮頸、尿道和膀胱、肛門和肛門周圍等部位，疣多無蒂、扁平狀、體積較小。陰道病變則為上皮隆起的粗糙的微乳頭(結節狀)集中在毛細血管襻上，稱穗狀濕疣(spiked condyloma)。另一種表現為無隆起的扁平的皮損，即非特定的上皮內瘤形成(nonspecified intraepithelial neoplasia)。男性患者在陰莖上呈表皮疣，突出於包皮和陰囊表面。直徑很小，也可大至1cm，圓形，呈棕色至暗藍色的無蒂丘疹，分布於男性和女性外陰，甚至侵及肛門、直腸、尿道等處。
(3)潛伏感染：無症狀也無肉眼可見的病變，用核酸雜交或PCR 技術檢測 HPV DNA可以確診。也有報導，正常婦女 HPV 感染可高達70%，在正常的新生兒包皮中也能檢查到這種病毒。
同性戀者最易發生肛周疣，2/3患者既有肛門外部疣也有肛門內部疣。
近來研究證明，在陰道、陰莖或肛周部位的生殖器疣，可轉化為鱗狀細胞癌，其轉化時間通常需要5～10年。有報導說 4.7%～10.0%宮頸尖銳濕疣，5%外陰及肛周尖銳濕疣，經過一個長期潛伏後，可發展為間變、原位癌和浸潤癌。利用核酸雜交方法、在某些浸潤性癌的活檢材料中發現生殖器疣中的 HPV-6及HPV-11 型 DNA 相關序列。巨型尖銳濕疣實質上是一種疣狀癌，常好發於男性龜頭包皮上，其損害可向深部穿透，產生很多瘺管通向尿道，然後從瘺管中排出膿液及尿液。
3.呼吸道乳頭狀瘤 呼吸道乳頭狀瘤是一種良性腫瘤，主要見於幼兒。可發生在喉部。喉乳突狀瘤生長迅速、病變發展快，嚴重影響通氣，出現聲音嘶啞及哮吼。需及時進行外科切除，以免窒息。病變常蔓延至氣管或肺部，同樣引起呼吸道阻塞，肺部進一步有繼發性感染時易發生呼吸窘迫症。在成人，易轉變成癌。呼吸道乳頭狀瘤由HPV-6和HPV-11引起。
4.疣狀表皮發育不良症 疣狀表皮發育不良症(epidermodysplasia verruciformis, EV)是一種少見的終身性皮膚病。它起病於嬰兒或兒童時期，特點是頑固性、傳播性、扁平疣樣的皮膚病灶，或表現為不同顏色的皮膚斑點。EV 是一種多因素引起的疾病，除特異性的HPV感染外，還涉及遺傳、免疫和其他內部因子。有些人認為EV是一種上皮發生的先天性缺陷。也有人認為EV是一種全身性疣的特殊形態。
5.間變性丘疹病(bowenoid papulosis，BP)與鮑溫病(Bowen disease) 間變性丘疹病是一種多病灶的良性斑丘疹樣病變，組織學上具原位癌的特徵，但臨床表現大部分是良性的。BP與鮑溫病的不同之處在於：BP為多病灶性的，常發生於肛、陰部及腳部皮膚，患者較年輕(平均26歲)，而鮑溫病患者多在50歲以上。多年來BP的病原一直不清，有人從12例BP的活檢組織中提取DNA與HPV-11, HPV -16進行雜交，發現所有的組織均與HPV-16雜交。此外，HPV-6基因組也在BP中發現，這均提示HPV可能是BP病原。在鮑溫病患者中檢出HPV-16及其他類型的HPV(HPV-5,HPV-8)，提示鮑溫病也可能與HPV有關。
用藥治療
1.局部藥物治療 由於多數疣患者在感染後一兩年內能自行消退，不少患者，即使採用深度破壞性治療方法，仍有1/3疣會復發。因此，對疣的各種局部治療的療效估價應特別慎重，對一些能造成永久性瘢痕的療法，不宜使用。常用的有：
(1)細胞毒劑：
①氟尿嘧啶(5-FU)：可用5%5-FU軟膏或5-FU注射劑外用，2次/d塗於疣表面，療效較好。可能出現的副作用有局部疼痛，皸裂、水腫、過敏反應，流淚，色素沉著及化膿等。
②博來黴素(爭光黴素)病損部位內注射：有人用0.05%～0.1%博來黴素(爭光黴素)生理鹽水溶液或2%普魯卡因溶液作局部病損內注射，治療單個或數個尋常疣或跖疣，根據疣的大小每次注射0.2～0.5ml，1次/周，通常2～3次後，疣損脫落，副作用少。
③0.1%～0.3%維A酸乙醇溶液：局部外用，1次/d或2次/d，治療扁平疣和尋常疣，治癒率分別為83%及39%。副作用有局部輕度燒灼感、紅腫、脫屑及色素沉著。
(2)其他局部用藥：20%碘苷溶液治療甲周疣；二硝基氯苯治療難治疣的部位上誘發的接觸性皮炎；3%甲醛溶液局部濕敷或浸泡，1次/d，每次15min，連續4～8周治療跖疣；25%補骨脂酊、30%骨碎補酊外擦治療扁平疣等均有一定療效。
2.全身治療 目前全身治療方法很多，但療效皆難以肯定。
(1)抗病毒及免疫調節治療：採用干擾素α、阿昔洛韋、左旋咪唑等藥物治療，此類藥物是有抗病毒、抗增生和免疫調節作用，認為治療效果較優。尤其對腔道內濕疣或亞臨床感染者更為適用。
(2)氧化鎂治療：0.5g/次，3次/d，或烏洛托品0.3～0.5g/次，3次/d，認為對扁平疣效果較優。
(3)中醫中藥治療：中醫中藥治療疣的報導甚多，較多的有。
①平肝活血方：當歸、鬱金、赤芍、牛膝、雞血藤各9g，紅花6g，靈磁石30g，山甲3g，龍骨24g，牡蠣24g。1劑/d，連用7～8天。
②治疣湯：桃仁、紅花、熟地、歸尾、赤芍、白芍各9g，川芎、白朮、山甲、甘草、首烏各6g，大葉青、夏枯草各15g。1劑/d，6～8天為一療程。
③大葉青注射液：2～4ml，肌內注射，1次/d，10次為一療程。
④柴胡注射液：2ml肌內注射，1次/d，20天為一療程。
3.物理治療 冷凍療法、電灼療法以及雷射治療已常用於治療各種數目少的疣。治療效果優，對孕婦患者也相對安全。
4.外科手術切除 可用於尋常疣及尖銳濕疣，但手術後常易復發。
5.妊娠期尖銳濕疣的治療 妊娠婦女因體內激素水平的變化，免疫功能低下，胎兒重力壓迫，致外陰充血，分泌物增多，潮濕，更適宜於HPV繁殖，故妊娠期尖銳濕疣應及早治療，多以局部物理治療或三氯醋酸外塗，避免使用細胞毒性藥物，對有較大的尖銳濕疣患者應規勸其終止妊娠，避免胎兒經產道感染，分娩應採取剖宮產術。
飲食保健
飲食療法一
菝葜飲
組成 菝葜根500g 甘草25g 用法 水煎2次，濾液合併，再以文火濃縮至100mL，每服50mL，每日2次。
適應證 中醫辨證屬毒熱者。
飲食療法二
蛇舌草飲
組成 白花蛇舌草30～60g 用法 水煎取汁，去渣，調入蜂蜜適量，頻飲。
適應證 中醫辨證屬毒熱者。
患者不適宜吃什麼?
應戒掉煙，酒。每隻香菸能使人體損失約3到5毫克的VC，而VC是增強免疫力的重要維生素。
少吃海鮮類食品。
患者適宜吃什麼?
堅持服用蜂蜜或蜂王漿，增強自身抵抗力和免疫力。尖銳濕疣的復發往往都是在抵抗力低下時發生的。
可以食用一些香菇，它含有大量多糖類物質，可有效地提高患者的細胞免疫功能，從而降低疣復發率。
多吃蛋白質含量高的食品，並同時進行體育鍛鍊。
預防護理
目前無有效預防方法，最重要的是：
1.不接觸本病病損處。
2.防止帶有HPV的滲出物污染公共環境，做好浴盆、浴巾、馬桶的清潔、消毒。
3.有肛門及外生殖器疣者應先進行診斷及治療，性交時男性應使用保險套，以防止生殖器HPV相互感染。
4.加強全民衛生知識宣傳和性教育，重點對性紊亂者加強性道德教育，潔身自好。
5.疫苗 有關HPV疫苗正在研製中，認為有希望的疫苗有：多價結構蛋白疫苗，非構蛋白疫苗，E6、E7蛋白疫苗以及多肽疫苗等。
病理病因
人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)屬於乳頭瘤病毒科的乳頭瘤病毒屬，為球形無包膜的雙鏈DNA病毒，直徑為52～55nm(圖1)。病毒基因組為雙鏈環狀DNA，約7.8～8.0 kb，分為早期區、晚期區和調節區。早期區編碼與病毒複製、轉錄調控和細胞轉化有關的蛋白(如E5，E6，E7)，晚期區編碼主要殼體蛋白L1和次要殼體蛋白L2。
本病毒不能在體外培養。100多個型，型間DNA的同源性低於50%。HPV對皮膚和黏膜上皮細胞有高度親嗜性，核酸原位雜交方法在皮膚基底層細胞可以檢測到病毒早期基因；晚期基因僅在分化的角質細胞中檢測到。病毒複製能誘導上皮增生，表皮變厚，伴有棘層增生和某些程度表皮角化，在顆粒層常出現嗜鹼性核內包涵體(圖2)。上皮增生形成乳頭狀瘤，也稱為疣。
致病性與免疫性：HPV主要通過接觸感染部位或污染的物品傳播，生殖器感染主要由性交傳播，新生乳頭瘤病毒的生活周期與表皮細胞分化密切相關。新生兒可在產道感染。病毒感染常為局部的，不經血流擴散。不同型的HPV可引起不同部位的乳頭瘤(表1)。皮膚疣一般是良性的，HPV的DNA是游離的，有些疣能自行消退。高危型的人乳頭瘤病毒與生殖道癌前病變及惡性腫瘤密切相關，HPV的DNA往往整合在宿主細胞的染色體上。
HPV造成的損傷受免疫因子的影響，細胞介導的免疫較為重要。HPV感染後出現皮膚疣，持續較長時間後會自行消退；而免疫抑制患者疣及宮頸癌的發生率會增加。
疾病診斷
應與下列疾病相鑑別：
1.疣狀皮膚結核 需與尋常疣相鑑別，但它為不規則的疣狀斑塊，周圍有紅暈，常伴有結核中毒症狀。
2.雞眼 需與跖疣鑑別。其壓痛明顯，表面平滑。
3.毛囊上皮瘤及汗管瘤 有時需與扁平疣相鑑別。此兩者好發於眼附近，組織學改變完全不同。
4.乳頭狀瘤 較尖銳濕疣大，有的直徑可達4～8cm，病程慢，常無症狀，多發生在老年婦女，需送病理檢查確診。
5.二期梅毒扁平疣 多為單發，邊緣清楚、整齊，基底平坦清潔，質硬而不痛的硬性下疳。梅毒血清反應可作為診斷依據。
6.生殖器鱗狀細胞癌 多見於40歲以上的人，無不潔性交史，浸潤損害明顯，常形成潰瘍，組織病理檢查可以確診。
檢查方法
實驗室檢查：
1.電鏡檢查 HPV是最早在電鏡下觀察到的病毒之一，將活檢標本負染，若能在電鏡下見到特徵性的病毒顆粒，即可作出診斷；而用免疫電鏡可提高檢出率。電鏡檢查法雖然準確率很高，但費時，需特殊儀器設備，且檢出陽性率很低。
2.PCR技術 套用此法可檢測HPV-DNA，還可進行基因分型。靈敏度可達1fg，該法操作簡便省時，而且標本來源不受限制，如病變組織或脫落細胞，分泌物或黏液，新鮮標本或保存已久的石蠟切片等標本均可。
3.血清學檢查 目前尚不能用血清學方法對HPV進行確診及分型。為發展型特異性血清學試驗現正在研究試用基因工程表達產生的晚期蛋白來檢測患者血清中相應的抗體。初步認為，L1和L12蛋白可用於檢測HPV型特異性免疫應答。
4.核酸雜交技術 核酸分子雜交技術不僅能對HPV進行確診，而且還能對HPV進行分型。利用放射性核素或生物標記的HPV-DNA探針來檢測患者標本中是否存在互補的核酸鏈。最常用的方法為斑點雜交法，其次為DNA印跡法及原位雜交。
5.內鏡檢查 要發現陰道、肛門及直腸、尿道等部位的生殖器疣則分別需藉助陰道鏡、腸鏡以及尿道鏡等內鏡檢查，憑外觀特徵進行診斷。
其他輔助檢查：
宿主細胞受感染後，病毒繼續增生並產生局部病變，引起皮膚表面層過度增生。但組織病理損傷特徵不一，這與HPV型別、數量以及感染部位和機體免疫狀態有關。例如：HPV-16和HPV-18比HPV-6和HPV-11易致陰道下段侵入性腫瘤；呼吸道乳頭瘤，儘管為良性，但可因阻塞呼吸道而危及生命；孕婦和免疫低下的人群感染後病情更為嚴重；子宮頸細胞移行區的鱗狀上皮對HPV的致瘤作用特別敏感。有些細胞出現典型的乳頭狀瘤細胞的結構變化，有些細胞感染後轉化成特徵性的棘狀細胞空泡化，粒狀層、透明層細胞角質化。
併發症
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預後
大多數生殖器疣可自行消退，但不進行治療，病程可遷延、反覆，少數還可能惡變。
發病機制
HPV經直接或間接接觸傳播到達宿主皮膚和黏膜上皮細胞。通過微小糜爛面的接觸而進入細胞內，停留在感染部位的上皮細胞核內複製並轉錄。但不進入血液循環，不產生病毒血症。複製和裝配後的病毒顆粒先在胞核內聚集，然後釋放。又逐漸感染鄰近的細胞，使越來越多的宿主細胞被HPV感染，成為自身接種與傳播的來源。病毒DNA還可以整合入宿主細胞DNA中，隨細胞DNA同步複製，致使被感染細胞的所有子細胞處於潛伏感染狀態。在潛伏感染期中病毒是以染色體外自我複製的質粒或游離基因形式存在。這些基因組也能感染鄰近細胞。
