中國漢族人發作性睡病的遺傳變異機制研究

《中國漢族人發作性睡病的遺傳變異機制研究》是依託杭州師範大學，由鄭厚峰擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：中國漢族人發作性睡病的遺傳變異機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：鄭厚峰
• 依託單位：杭州師範大學

項目摘要

發作性睡病是一種慢性非進行性睡眠障礙，是以不可抗拒入睡等為特徵的複雜疾病，突然入睡常可造成患者意外死亡。先前的GWAS研究已經發現6個易感基因。本項目擬深入挖掘發作性睡病的分子遺傳學機制，首先加大GWAS樣本量，做SNP基因分型推演，增加基因組的SNP密度和罕見變異的數量，並探索一種新的數據分析思路，重新做關聯分析，定義目標基因，之後我們利用二代測序技術對目標基因外顯子進行測序，發現罕見變異。通過該研究期望發現：1、先前GWAS未發現的新的易感基因；2、罕見變異與疾病的關聯性；3、基因間互動作用。我們將進一步利用Real-Time PCR研究基因在外周血的mRNA表達，從功能角度證實基因與發作性睡病的關係。我們將估計所有發現的易感基因和變異對疾病遺傳的貢獻度，並建立疾病預測模型。該項目立項，將發現更多的發作性睡病易感基因和變異，為疾病的診斷、治療、預防及風險預測提供基礎。

結題摘要

發作性睡病（Narcolepsy）是一種原因尚且不明的慢性非進行性睡眠障礙，以不可抗拒的短期入睡為特點，可以伴有猝倒發作、睡眠癱瘓、睡眠幻覺等症狀。多於兒童或青年期起病。先前北京大學人民醫院韓芳教授團隊開展了一項全基因組關聯分析（Genome wide association study，GWAS），發現了包括HLA區域的多個遺傳易感區域。本項目在此GWAS研究基礎上做了兩方面工作：（1）建立了漢族人發作性睡病多基因風險預測模型：在1189例發作性睡病與1997例對照中，篩選出9個易感單核苷酸多態性（SNP），又從已有發表的GWAS研究中篩選出另外9個與發作性睡病相關的SNP，我們對這18個SNP多基因風險評分進行加權建立了遺傳風險預測模型，模型分辨能力良好(HLA-SNP model，AUC:0.826)。同時，我們還發現位於多基因風險得分最高四分位數組的人群患病風險遠高於多基因風險得分最低四分位數組的人群(OR=27.8，P小於0.0001)。我們還將這18個位點分為了兩個部分分別構建模型(HLA model，AUC:0.806；SNP model，AUC:0.705)，發現位於HLA區域的兩個SNP(rs9271117 和 rs7744020)對發作性睡病預測風險有較大貢獻。我們還從歐洲人群的全基因組關聯研究中篩選出10個位點構建風險預測模型，結果顯示這個模型的分辨能力(AUC:0.705) 和預測風險的能力不如HLA-SNP模型。所以，我們認為這18個位點建立的風險預測模型有篩選發作性睡病高危人群的潛力，這也是第一個針對漢族人以SNP位點構建的風險預測模型。（2）研究了漢族人發作性睡病遺傳區域互動作用：位於2號染色體、14號染色體、19號染色體上的49個SNP與發作性睡病的相關性P值達到全基因組顯著水平(P≤5×10-8)，其中GWAS已報導過的SNP有7個。logistic回歸分析表明rs12587781與rs1154155之間的互動作用的互動作用與發作性睡病的發病風險有關，且最為顯著（OR=0.730，P=5.21×10-4）。