《中國漢族人他汀類藥物的藥物基因組學研究》是依託復旦大學，由呂明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：中國漢族人他汀類藥物的藥物基因組學研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：呂明
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
高脂血症是心腦血管疾病的重要原因之一，當前各種降血脂藥療效均有限。他汀類調血脂藥是臨床最廣泛套用的調血脂藥之一，但其療效在10－70％範圍內波動，他汀類療效的個體化差異機制研究勢在必行。國人有著不同於西方人的遺傳背景，探索國人他汀類藥療效的個體化差異意義重大。人類基因組計畫及國際單倍型計畫產生的數據使得在國人中探索他汀類藥效的個體化差異成為可能。在擁有瑞舒伐他汀和匹伐他汀（陽性對照：阿托伐他汀）二期及三期臨床試驗所產生的標本及數據的同時，我們擬通過標籤SNP策略，篩選脂代謝、藥物代謝酶、藥物靶標、藥物轉運體通路中影響他汀類療效差異的遺傳標記物，進行表型差異的單位點關聯分析，單倍型關聯分析及基因-基因互作分析，並進一步鑑定國人他汀類調血脂藥療效差異的功能SNP，為制定他汀類調血脂藥物的個體化用藥方案提供理論依據。
結題摘要
目前我國在整個藥物遺傳學領域方面的研究尚屬於起步階段，他汀類藥物的藥物遺傳學研究所涉及的基因集中在細胞色素P450、ATP結合盒轉運子家族、有機陰離子及有機陽離子轉運子、二肽轉運子等遺傳變異對他汀類藥物代謝動力學影響；從藥物作用靶標及脂代謝方面研究還涉及HMG-CoA還原酶、低密度脂蛋白膽固醇受體、膽固醇7僅羥化酶、ABC轉運子G5/G8、載脂蛋白E、膽固醇酯轉移蛋白等基因多態與他汀類藥物療效及副作用的關係。本課題進行了阿托伐他汀調血脂藥治療差異的藥物遺傳學研究，我們採用tSNP策略系統探索了CYP3A5基因3個tSNP、CYP7A1基因7個tSNP及ABCG8基因7個tSNP同漢族人阿托伐他汀療效的關聯研究。我們發現CYP7A1基因第一內含子rs8192870位點同阿托伐他汀降LDL療效差異顯著相關。GG/TG基因型攜帶者LDL降低27.89%，而TT基因型攜帶者LDL降低35.26%(p=0.021)，在調整了多種混雜因素後顯著性仍然存在。此外，我們觀察到ABCG8基因第11內含子rs4148222與高膽固醇血症患者基線的HDL顯著相關(P=0.046)。我們的結果提示CYP7A1基因多態rs8192870影響漢族人調血脂藥阿托伐他汀降血脂藥療效。這些探索將會為他汀類藥物個體化治療提供一定的理論依據。 此外，我們探索了GCKR基因rs4425043位點多態性與中國漢族女性超重及肥胖關係的研究工作。rs4425043的A等位基因在體重正常組、超重組、肥胖組有升高趨勢 (P = 0.006).攜帶GA或AA基因型者有31%的風險患超重或肥胖(P = 0.001)。我們還發現空腹血糖與rs780094 和 rs814295密切相關。另外，我們還探索了CNR1 基因遺傳變異對中國婦女肥胖及肥胖相關通路的關聯研究工作。我們發現rs2023239 nor rs806381多態與BMI及腰臀比定義的超重、肥胖無顯著相關，發現rs2023239位點與肥胖相關通路谷-丙轉氨酶(GPT)顯著相關，而rs806381位點同甘油三酯(TG)有關。
