中國漢族人先天性孤立腎相關基因篩查

《中國漢族人先天性孤立腎相關基因篩查》是依託上海交通大學，由王朝暉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：中國漢族人先天性孤立腎相關基因篩查
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王朝暉
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

先天性腎臟及尿路畸形有較高的發病率及死亡率，國外報導在兒童及成人終末期腎衰中由先天性腎臟及尿路畸形所致的分別占50%和10%。先天性孤立腎包括腎缺如和發育不良，是先天性腎臟及尿路畸形最常見、最嚴重的表現之一，研究發現遺傳因素在其發病機制中起重要作用。但目前我國關於先天性孤立腎尚無基本的臨床數據，基礎研究領域更是空白。本課題在收集和初步總結我國漢族先天性孤立腎臨床資料的基礎上，通過對家族性孤立腎的全基因組掃描，經連鎖分析獲得可能的最小易感區段，並經單倍型推演及微衛星驗證確定；然後利用高通量測序儀進行全基因外顯子組測序，逐步鎖定致病基因，並經家系成員、散發性先天性孤立腎患者和健康對照組驗證新發現的致病基因；通過體外實驗如構建質粒、定點誘變和細胞轉染等技術進行致病基因功能研究，探討相關調控分子在胚腎發育異常中的作用，探索中國人先天性孤立腎的遺傳因素和發病機制。

結題摘要

先天性腎臟及尿路畸形有較高的發病率及死亡率，國外報導在兒童及成人終末期腎衰中由先天性腎臟及尿路畸形所致的分別占50%和10%。先天性孤立腎包括腎缺如和發育不良，是先天性腎臟及尿路畸形最常見、最嚴重的表現之一，研究發現遺傳因素在其發病機制中起重要作用。但目前我國關於先天性孤立腎尚無基本的臨床數據，基礎研究領域更是空白。 本課題組以先天性單腎缺如患者為主要研究對象，收集並建立了國內最大組的散發性和家族性孤立腎患者樣本庫，總結了大組先天性單腎缺如患者臨床資料，同時對部分患者進行了2年以上的隨訪。研究發現，先天性單腎缺如患者在臨床上並不少見，可有家族史或伴有泌尿生殖系統畸形，常見症狀有蛋白尿、血尿、高血壓、高尿酸血症及腎功能不全。腎功能進展可能與蛋白尿、高尿酸血症及腎臟最長徑<120mm相關。課題組對瑞金醫院單中心遺傳性腎臟疾病家系做了臨床調查和總結，發現3年間符合家族性腎臟疾病的新發家系共536個,包括先天性孤立腎家系4個，家族性腎臟疾病並不少見需要引起重視。 課題組收集國外文獻報導的25個可疑相關基因，研究90例中國漢族先天性單腎缺如患者上述基因突變情況，發現15個候選基因存在致病突變，其中FRAS1，FREM1，FREM2為中國人先天性單腎缺如患者的主要致病基因，揭示了中國漢族先天性單腎缺如患者的基因突變情況。 通過對先天性泌尿系統發育缺陷候選基因HNF1B的基因突變篩查發現，1例遺傳性間質性腎炎伴先天性單腎缺如患者存在該基因突變1078C>T，此項發現也是遺傳性間質性腎炎臨床和基因層面在國內的首次報導。 對未發現上述基因突變的20例先天性單腎缺如患者進行全基因外顯子組測序，同時以孤立腎家係為中心進行全基因組連鎖分析，發現數個可疑致病突變，在合併局灶節段性腎小球硬化的患者中，INF2基因S85W突變將導致足細胞骨架蛋白的異常，從而導致疾病的發生。該研究已經發表在2015年Kidney international雜誌上(IF=8.56)。 綜上所述，在四年的研究工作中，課題組建立了孤立腎患者樣本庫，進行了中國先天性單腎缺如患者的臨床特點總結並檢測到一組中國漢族人先天性單腎缺如相關致病基因，上述研究在國內未見同類報導。已發表相關SCI論文1篇，中文核心期刊論文10篇，培養碩士研究生3名。