中國人群Waardenburg綜合徵發病機制的研究

《中國人群Waardenburg綜合徵發病機制的研究》是依託中南大學，由馮永擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：中國人群Waardenburg綜合徵發病機制的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：馮永
• 依託單位：中南大學

項目摘要

Waardenburg綜合徵（WS）是最常見的綜合徵型遺傳性耳聾之一，具有高度遺傳異質性。 WS的發病機理是神經嵴發育不全導致色素細胞功能不良而出現的以色素沉著異常和聽力下降為主的一組臨床症候群。我們對WS家系及散發病例22例進行了基因突變檢測，發現MITF、PAX3和SOX10是這組中國人群WS的主要致病基因，共檢測出9個未報導的新發突變，並在體外實驗完成了此三個基因突變體的構建以及它們的蛋白表達情況和亞細胞定位，提示部分突變蛋白失去了激活靶基因轉錄的能力。我們擬繼續擴大收集WS病例進行相關基因的突變檢測；在分子和細胞水平進一步研究相關突變對基因功能的影響及其分子機制；利用轉基因技術建立WS小鼠模型研究基因突變致病的病理機制；從而在分子、細胞和動物水平比較全面的研究和闡述中國人群WS分子遺傳背景和發病機制。

結題摘要

Waardenburg 綜合徵(WS)是最常見的綜合徵型遺傳性耳聾之一，具有高度臨床和遺傳異質性。WS的發病機理是神經嵴發育不全導致色素細胞功能障礙而出現的以色素沉著和聽力下降為主的一組臨床症候群。MITF， PAX3，SOX10，SNAI2，EDN3，EDNRB是WS主要致病基因，前期研究發現前三種是中國人群主要致病基因。單倍體劑量不足和顯性負效應學說是主要的解釋突變基因致病機制的學說，前期研究證實了這一點。本研究中，我們繼續收集WS家系，對其進行直接測序和拷貝數變異（CNV）檢測，對新檢測到的部分致病基因構建真核細胞表達質粒，體外轉染細胞，通過螢光素酶實驗，Western Blot實驗，生物素標記的蛋白質DNA結合實驗，蛋白質免疫共沉澱實驗，免疫螢光實驗等研究致病基因的致病機理；我們也利用模式生物果蠅在體內實驗水平上研究了WS從臨床型到表型的發展過程。同時我們還建立了耳聾基因大資料庫，針對6個致病基因研發了WS的基因診斷技術。我們通過以上研究在臨床，分子，細胞和動物水平比較全面的研究和闡述中國人群WS分子遺傳背景和發病機制。