《丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝》是湖南省湘中製藥有限公司於2000年3月24日申請的專利，該專利的公布號為CN1302607，授權公布日為2001年7月11日，發明人是唐敦立、鐘碩宇、尹文樂、胡良紅、王鐵軍、鄧英波。
《丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝》涉及一種抗癲癇藥，具體是丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝。丙戊酸鎂緩釋片由下列物質製備而成（按重量百分比計）：丙戊酸鎂20—30%，羥丙基甲基纖維素20—50%，乙基纖維素0.5—8%，硬脂酸0—5%，乙醇0—30%，硬脂酸鎂0—3%。其製備工藝是：將丙戊酸鎂、硬脂酸粉碎後過篩備用，將羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素及硬脂酸鎂過篩備用；按處方稱取原輔料，混均後加入乙醇成型材，然後制粒、烘乾，再加硬脂酸鎂混勻。人體生物利用試驗表明：每天服用本品一次，可維持丙戊酸的有效血藥濃度，減少藥濃度的波動帶來的副作用，提高患者的依順性。
2015年11月27日，《丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝
- 申請人：湖南省湘中製藥有限公司
- 申請日：2000年3月24日
- 申請號：001133403
- 公布號：CN1302607
- 公布日：2001年7月11日
- 發明人：唐敦立、鐘碩宇、尹文樂、胡良紅、王鐵軍、鄧英波
- 地址：湖南省邵陽市南門外
- Int.Cl.：A61K31/19、A61K9/22、A61P25/08
- 代理機構：湖南省專利服務中心
- 代理人：喬清傑
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,附圖說明,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
丙戊酸類系列藥物屬廣譜抗癲癇藥，以其療效確切，作用穩定，毒副反應少而被推為抗癲癇首選藥物。中國國內外文獻資料及有關臨床試驗還表明，該類藥物具有抗偏頭痛用途，比苯噻啶療效好：抗躁狂療效與碳酸鋰相似，但副作用比碳酸鋰少，極具發展潛力。由丙戊酸鎂製成的普通丙戊酸鎂片劑，服藥後，在體內以丙戊酸形式吸收，血藥濃度達峰時間不到2小時，丙戊酸吸收後快速分布於血漿及快速可交換的細胞外液中，在血漿中大約90％與血漿蛋白質結合，游離型藥物可分布到腦組織及其他組織中。丙戊酸進入人體內後主要在肝臟代謝，生物半衰期為8小時左右。因此，一般每天需服藥三次，而且療程長，患者難以長期堅持。同時，由於血濃度波動大，且血峰濃度過高，常出現一些與峰濃度有關的副作用。
發明內容
專利目的
《丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝》的目的就是提供一種丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝，減少服藥次數，減慢吸收速率，延長生物半衰期，使血藥濃度控制在有效血藥濃度範圍內，從而減少副作用，提高患者的依順性。
技術方案
《丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝》的技術方案是，丙戊酸鎂緩釋片是由下列物質製備而成（按重量百分比計）：丙戊酸鎂20-30％，羥丙基甲基纖維素20-50％，乙基纖維素0.5-8％，硬脂酸0-5％，乙醇0-30％，硬脂酸鎂0-8％。
根據上述技術方案，丙戊酸鎂為白色粉末，分子量310.71，分子式為C16H30MgO4，化學結構式為：
化學結構式
其在稀酸中略溶，在水及乙醇中微溶。羥丙基甲基纖維素為高分子親水性材料，粘度範圍4000-15000厘泊，作為水凝膠骨架材料使用。當骨架片遇水，首先在片劑表面濕潤，形成水凝膠層，使表面藥物溶出，凝膠層繼續水化，骨架膨脹，凝膠層增厚，延緩了藥物的釋放，片劑骨架逐慚水化並溶蝕，最後藥物完成釋放。乙基纖維素的粘度範圍為20-200厘泊，作為水凝膠骨架片的阻滯劑，調節藥物的釋放速率。硬脂酸也是作為水凝膠骨架片的阻滯劑，用來調節藥物的釋放速率。乙醇是作為粘合劑使用，硬脂酸鎂作為潤滑劑使用。
《丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝》提供的丙戊酸鎂緩釋片的製備工藝是：將丙戊酸鎂粉碎後過篩備用，將硬脂酸粉碎後過篩備用；將羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素及硬脂酸鎂過篩備用；按處方量稱取上述原輔料，混均後加入乙醇適量，製成型材，過篩制粒，然後在55-65℃溫度烘烤乾，過篩整粒，再加入硬脂酸鎂混勻後，測含量，計算片重，壓片，硬度為7-12千克。
附圖說明
圖1為丙戊酸鎂緩釋片與普通片釋放曲線比較；
圖2為受試者單次口服500毫克不同製劑的平均血藥濃度-時間曲線；
圖3為受試者服用不同製劑達穩態後的血藥濃度-時間曲線。
技術領域
《丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝》涉及一種抗癲癇藥，具體是丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝。
權利要求
1、一種丙戊酸鎂緩釋片是由下列物質製備而成（按重量百分比計）：丙戊酸鎂20-30％，羥丙基甲基纖維素20-50％，乙基纖維素0.5-8％，硬脂酸0-5％，乙醇0-30％，硬脂酸鎂0-8％。
2、一種製備權利要求1所述的丙戊酸鎂緩釋片的工藝是：將丙戊酸鎂粉碎後過篩備用；將硬脂酸粉碎後過篩備用；將羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素及硬脂酸鎂過篩備用；按處方量稱取上述原輔料，混均後加入乙醇適量，製成型材，過篩制粒，然後在55℃-65℃溫度烘烤乾，過篩整粒，再加入硬脂酸鎂混勻後，測含量，計算片重，壓片，硬度為7-12千克。
實施方式
實施例：
實施舉例
將丙戊酸鎂粉碎過80目篩備用；將硬脂酸粉碎後過60目篩備用；將羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素及硬脂酸鎂過100目篩備用，按處方量稱取原輔料，混均後加入乙醇適量制軟材，將軟材過16目篩制粒，55℃-65℃烘烤乾，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混均後，測含量，計算片重，壓片，硬度為7-12千克。
1、將該發明提供的丙戊酸鎂緩釋片與普通丙戊酸鎂片劑緩釋情況的比較：
分別取該發明的緩釋片和普通片，以37℃±0.5℃的水600毫升作溶劑，以轉藍法轉速為100轉/分鐘測定釋放度，普通片取樣時間間隔為10分鐘，取樣6次，緩釋片不同時間間隔，取樣，測定結果見表1。以處方8為例，與普通片的釋放度比較見圖1。由表1和圖1可以看出，普通片：T50＜0.4小時，緩釋片：T50＝4.85小時，達到明顯緩釋效果。
2、相對生物利用度測定：以實施例2和實施例7為例，與普通丙戊酸鎂片作對照，12名健康人參與單劑量和多劑量試驗兩階段，採用3×3拉丁方設計，單劑量給藥劑量500毫克，不同時間採取血樣，用氣相色譜法測定丙戊酸濃度，測得的平均血藥濃度見表2和圖2，測得的藥代動力學參數見表3。經方差分析，表明Cmax，Tmax緩釋片與普通片差異有非常顯著性意義（P＜0.01），實施例2與實施例7之間差異無顯著性意義（P＞0.05）。表明緩釋片與普通片比較，具有緩釋特徵，三者在T1/2、CL/F、VDF、AUC0-72之間無顯著性差異（P＞0.05），表明緩釋片與普通片具有生物等效性。
多劑量試驗，三種製劑每日給藥量500毫克，普通片與實施例7每日給藥2次，每次250毫克，每12小時一次，實施例2每日給藥一次500毫克，連續給藥5天，於第6、7、8天第一次給藥後採血，並子第8天早晨給藥後停止繼續給藥，不同時間採血，測得的平均血藥濃度見表4和圖3。根據末次給藥後0-72小時的血藥濃度獲得穩態條件下藥代動力學參數如表5。
達血峰時間Tssmax，緩釋片明顯長於普通片（P＜0.01），再次說明緩釋片具有緩釋特徵，平均血藥濃度Csavg三者無顯著差異（P＞0.5）。說明三藥具有生物等效性。實施例7給藥方案與普通片相同，其波動係數DF明顯小於普通片（P＜0.05）。實施例2一天服藥一次，其波動係數與普通片一天服藥二次相近。
3、體外釋放度與體內吸收的相關性測定
以上單劑量試驗根據Wagner-Nelson法計算得到各時間的吸收率，並同時與體外釋度比較，結果如表6，表明不同時間內的體內吸收分數與體外釋放度具有良好的相關性。
以上試驗表明：該發明提供的丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝與普通丙戊酸鎂片比較，具有緩釋特徵和生物等效性，可以減少服藥次數（由原來每天服藥三次減為每天服藥一次或每天服藥二次），可提高療效，減少因峰濃度過高而引起的副作用，提高患者的依順性，更方便患者服藥。
上述實施例中涉及的表1至表6， 現分列於下。
榮譽表彰
2015年11月27日，《丙戊酸鎂緩釋片及其製備工藝》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。
