《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》是廣東藍寶製藥有限公司於2016年6月24日申請的專利，該專利的公布號為CN105949062A，授權公布日為2016年9月21日，發明人是陳繼敏；徐會根；黃智勇；羅定軍；李耀榮；熊志；葉家雄。
《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》涉及一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝，包括如下步驟：1）取普伐他汀鈉晶體，在10～20℃的條件下，按液固比0.08～0.15毫升每克加入有機溶劑，超聲混勻5～10分鐘，製成混合料漿；2）將混合料漿置於真空乾燥箱中，升溫至50～70℃，在真空抽氣處理的同時通入高純氮氣10～15小時，真空值保持為‑0.90～‑0.40兆帕；3）停止通入高純氮氣，保持溫度為50～70℃，將真空值調至‑0.95～‑1.0M兆帕乾燥10～15小時，即得。該發明提供的規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝，製備過程不需要使用大量的有機溶劑，製備得到的產品為白色普伐他汀鈉D型晶體，純度高。
2018年12月20日，《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》獲得第二十屆中國專利獎優秀獎。
（概述圖為《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》摘要附圖）
基本介紹
- 中文名：一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝
- 申請人：廣東藍寶製藥有限公司
- 申請日：2016年6月24日
- 申請號：2016104887969
- 公布號：CN105949062A
- 公布日：2016年9月21日
- 發明人：陳繼敏；徐會根；黃智勇；羅定軍；李耀榮；熊志；葉家雄
- 地址：廣東省清遠市人民一路
- Int. Cl.：C07C69/33(2006.01)I；C07C67/52(2006.01)I
- 代理機構：北京精金石專利代理事務所
- 代理人：劉曄
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,權利要求,技術領域,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
固體物質按其質點在結構中的排列是否具有周期性可以分為晶體和非晶體。物質在結晶時由於受到各種因素的影響，使分子內或分子之間鍵合方式發生改變，導致晶體的分子或原子在晶格空間的排列有所不同，形成不同的晶體結構，即不同晶型的晶體，這種現象就稱為多晶現象。不同晶型的晶體由於晶體結構不同，粒子間的相互作用力和結合能量也不同，其理化性質和光學性質等也有所不同，從而導致不同晶型具有不同的穩定性。大多數藥物均存在多晶型現象，多晶型的穩定性是其質量和藥效高低的一項重要指標，而晶型的改變可能會影響藥物的性質和藥效。藥物多晶型的研究已經成為控制藥品生產及新藥劑的設計所必須的研究內容。了解藥物的多晶型及其性質，將有助於解決以下問題：1）保證藥物在製備、貯存過程中藥物有效晶型的穩定性；2）提高溶出速度和生物利用度，減小毒性，增進藥物治療效果；3）確定製劑工藝，保證每批生產藥品間的等效性；4）改善藥物粉末的壓片性能等。
普伐他汀鈉（Pravastatin Sodium），CAS號為81131-70-6，是3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶（HMG-COA還原酶）抑制劑。通過抑制人體內膽固醇合成，普伐他汀鈉可有效降低血清中總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯的含量，並升高高密度脂蛋白含量，最初用於治療高血脂症和家族性高膽固醇。此外，普伐他汀鈉還可以減緩動脈粥樣硬化的發展，減少冠狀動脈粥樣硬化病變和臨床心血管事件的發生；長期服用普伐他汀，無論病人是否患有冠心病，都能減低各種原因所致的死亡率，成為2016年前他汀類藥物中僅有的可用於膽固醇水平較高的或者冠心病的病人進行心臟病、中風一級和二級防禦的藥物。同時，也有研究顯示，普伐他汀還能降低糖尿病和阿爾茨海默病（老年痴呆症）的發生率；抑制肝癌細胞的增殖；有效治療潰瘍性結腸炎，副作用少，半年復發率低；在治療慢性心力衰竭、舒張性心力衰竭方方面可改善心功能，改善心室重塑等。
普伐他汀鈉是一種多晶型藥物，如美國專利US7262218及其同族專利公開了A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、H1型、I型、J型、K型、L型普伐他汀鈉；美國專利US20060194984及其同族專利公開了普伐他汀鈉T型晶體；中國專利CN101648867B公開了普伐他汀鈉U型晶體；論文“Crystalline Polymorphismand Molecular Structureof Sodium Pravastatin”公開了普伐他汀鈉M型晶體等。
普伐他汀鈉D型晶體的特徵在於其粉末X-射線衍射圖譜在衍射角2θ°＝3.6±0.2，6.3±0.2，9.8±0.2和17.1±0.2°處有特徵峰。相對比普伐他汀鈉其他晶型，D型普伐他汀鈉晶體性質穩定，不易轉變成其他晶型，也不易被氧化，不容易產生氧化雜質，因此更有利於藥品製劑的製備及藥品製劑的保存，延長藥品有效期。
美國專利US7262218及其同族專利公開了普伐他汀鈉D型晶體的製備方法，包括以下步驟：普伐他汀鈉加入溶劑溶解後加反溶劑稀釋，然後加活性炭攪拌脫色後，過濾分離活性炭並用乙醇和水的混合液或丙酮和水的混合液洗滌，合併普伐他汀鈉溶液和洗滌液後加入預冷的丙酮溶液在5℃或-10℃的條件下結晶，過濾洗滌，50℃真空乾燥即得D型普伐他汀鈉晶體。該法通過溶劑介導轉化製備得到D型普伐他汀鈉晶體，製備過程需要大量的有機溶劑，溶劑回收困難，在工業放大的過程中，存在經濟和環保方面的障礙。
中國專利申請CN101115706A及其同族專利公開了通過普伐他汀鈉L型晶體的濕晶體製備普伐他汀鈉D型晶體的方法，包括以下步驟：普伐他汀鈉L晶體的濕晶體在大氣壓力，50-70℃的溫度下乾燥24小時，可製得普伐他汀鈉D型晶體。
美國專利US20060194984及其同族專利公開了一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的方法，包括以下步驟：普伐他汀鈉L晶體的濕晶體在壓力為76.0毫米汞柱，溫度為50-63℃的條件下乾燥至含水量為3-7％；然後加熱至溫度為70℃，在大氣壓力下乾燥10-12小時；最後在壓力為76.0毫米汞柱，溫度為50-70℃的條件下乾燥至含水量小於2％，製得普伐他汀鈉D型晶體。
以上兩種方法均是在大氣壓力下將特定某一種晶體形式的普伐他汀鈉轉化為D型的普伐他汀鈉晶體，不適於工業放大；同時，通過以上方法製備得到的普法他汀鈉D型晶體顏色發黃或發灰，產品外觀不好，且晶型轉化有效率低，雜質含量較高。
發明內容
專利目的
《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》的目的是提供一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝。
技術方案
一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝，包括如下步驟：
S1：取普伐他汀鈉晶體，在溫度為10～20℃的條件下，按液固比0.08～0.15毫升每克加入有機溶劑，超聲混勻5～10分鐘，製成混合料漿；
S2：將S1所述混合料漿置於真空乾燥箱中，升溫至50～70℃，在真空抽氣處理的同時通入高純氮氣10～15小時，真空值保持為-0.90～-0.40兆帕；
S3：停止通入高純氮氣，保持溫度為50～70℃，將真空值調至-1.0～-0.95兆帕，乾燥10～15小時，得普伐他汀鈉D型晶體；
優選地，所述S1中有機溶劑選自丙酮、丙醇和丁醇中的一種或多種。
優選地，所述S1中有機溶劑的含水量為3～10％。
優選地，所述S1中超聲功率為500-800瓦。
《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》所述普伐他汀鈉晶體可為A型、B型、E型、F型等任意晶體形式的普伐他汀鈉晶體中的一種或多種。
《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》提供的製備方法中，加入少量含水量較低的有機溶劑潤濕普伐他汀鈉，製成混合料漿，在不需要製成普伐他汀鈉溶液或懸浮液的情況下，通過高純氮氣的通入、溫度和壓力的控制，一方面可以使普伐他汀鈉晶體向D型晶體轉化，晶型轉化率高，另一方面也可以避免普伐他汀鈉在高溫下被氧化，製備得到普伐他汀鈉D型晶體為白色晶體，顏色不發黃，雜質含量低。
改善效果
（1）《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》提供的規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝，製備過程普伐他汀鈉不需要先溶解成溶液或混懸液，因此不需要使用大量的有機溶劑，在工業放大過程中，不存在經濟和環保障礙；
（2）《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》用於製備普伐他汀鈉D型晶體的原料可為A型、B型、E型、F型等任意晶體形式的普伐他汀鈉晶體或多種晶體形式的普伐他汀鈉晶體混合物而不限於特定晶體形式的普伐他汀鈉晶體，原料來源廣，製備方法簡單；
（3）《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》提供的規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝簡單易行，製備得到的普伐他汀鈉晶體經粉末X射線衍射法（PXRD）驗證其為普伐他汀鈉D型晶體，純度高。
附圖說明
圖1實施例1製備得到的普伐他汀鈉D型晶體的粉末X射線衍射圖譜。
圖2實施例2製備得到的普伐他汀鈉D型晶體的粉末X射線衍射圖譜。
圖3實施例3製備得到的普伐他汀鈉D型晶體的粉末X射線衍射圖譜。
權利要求
1.一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝，其特徵在於，所述工藝包括如下步驟：
S1：取普伐他汀鈉晶體，在溫度為10～20℃的條件下，按液固比0.08～0.15毫升每克加入有機溶劑，超聲混勻5～10分鐘，製成混合料漿；
S2：將S1所述混合料漿置於真空乾燥箱中，升溫至50～70℃，在真空抽氣處理的同時通入高純氮氣10～15小時，真空值保持為-0.090～-0.040兆帕；
S3：停止通入高純氮氣，保持溫度為50～70℃，將真空值調至-0.100～-0.095兆帕，乾燥10～15小時，得普伐他汀鈉D型晶體。
2.如權利要求1所述的工藝，其特徵在於，所述S1中有機溶劑選自丙酮、丙醇和丁醇中的一種或多種。
3.如權利要求1所述的工藝，其特徵在於，所述S1中有機溶劑的含水量為3～10％。
4.如權利要求1所述的工藝，其特徵在於，所述S1中超聲功率為500-800瓦。
技術領域
《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》涉及一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝。
實施方式
《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》實施例中，實施例1-2、對比例1原料普伐他汀鈉晶體由廣東藍寶製藥有限公司提供，經粉末X射線衍射圖譜鑑定，主要為A型、E型和F型的混合物；實施例3原料原料普伐他汀鈉晶體購自上海天偉生物製藥有限公司，經粉末X射線衍射圖譜鑑定，主要為A型、B型和D型的混合物。
實施例1
S1：取普伐他汀鈉晶體，在溫度為12℃的條件下，按液固比0.1毫升每克加入含水量為5％的丁醇，在超聲功率為750瓦的條件下超聲混勻8分鐘，製成混合料漿；
S2：將S1所述混合料漿置於真空乾燥箱中，升溫至65℃，在真空抽氣處理的同時通入高純氮氣12小時，真空值保持為-0.40兆帕；
S3：停止通入高純氮氣，保持溫度為60℃，將真空值調至-1.0兆帕，乾燥12小時，即得。
製備得到的產品為白色晶體，其PXRD圖譜如圖1所示，在衍射角2θ°＝3.8，6.5，9.8和17.0°處具有明顯的特徵峰，為普伐他汀鈉D型晶體，且從PXRD圖譜上可明顯看出除D晶型的特徵峰外，無其他晶型的特徵峰，說明製備得到的普伐他汀鈉D型晶體純度高。
實施例2
S1：取普伐他汀鈉晶體，在溫度為10℃的條件下，按液固比0.12毫升每克加入含水量為3％的等體積混勻的丙酮和丙醇混合有機溶劑，在超聲功率為500瓦的條件下超聲混勻10分鐘，製成混合料漿；
S2：將S1所述混合料漿置於真空乾燥箱中，升溫至70℃，在真空抽氣處理的同時通入高純氮氣10小時，真空值保持為-0.90兆帕；
S3：停止通入高純氮氣，保持溫度為50℃，將真空值調至-0.95兆帕，乾燥12小時，即得。
製備得到的產品為白色晶體，其PXRD圖譜如圖2所示，在衍射角2θ°＝3.7，6.4，9.8和16.9°處具有明顯特徵峰，為普伐他汀鈉D型晶體，且從PXRD圖譜上可明顯看出除D晶型的特徵峰外，無其他晶型的特徵峰，說明製備得到的普伐他汀鈉D型晶體純度高。
實施例3
S1：取普伐他汀鈉晶體，在溫度為10℃的條件下，按液固比0.08毫升每克加入含水量為10％的丙醇，在超聲功率為600瓦的條件下超聲混勻6分鐘，製成混合料漿；
S2：將S1所述混合料漿置於真空乾燥箱中，升溫至50℃，在真空抽氣處理的同時通入高純氮氣15小時，真空值保持為-0.60兆帕；
S3：停止通入高純氮氣，保持溫度為70℃，將真空值調至-1.0兆帕，乾燥15小時，即得。
製備得到的產品為白色晶體，其PXRD圖譜如圖3所示，在衍射角2θ°＝3.8，6.4，9.8和16.9°處具有明顯特徵峰，為普伐他汀鈉D型晶體，且從PXRD圖譜上可明顯看出除D晶型的特徵峰外，無其他晶型的特徵峰，說明製備得到的普伐他汀鈉D型晶體純度高。
對比例1
S1：取普伐他汀鈉晶體，在溫度為12℃的條件下，按液固比0.1毫升每克加入含水量為5％的丁醇，攪拌混勻8分鐘，製成混合料漿；
S2：將S1所述混合料漿在溫度為65℃，大氣壓力乾燥12小時；
S3：在溫度為60℃，大氣壓力乾燥12小時，即得。
與實施例1不同的是，步驟S1原料混勻方法為攪拌混勻，步驟S2和S3中普伐他汀鈉晶體在大氣壓力下進行晶型轉化。製備得到晶體顏色偏黃，PXRD圖譜分析為普伐他汀鈉D型和A型晶體的混合物。
榮譽表彰
2018年12月20日，《一種規模化製備普伐他汀鈉D型晶體的工藝》獲得第二十屆中國專利獎優秀獎。
