一種補血補鐵藥物製劑及其製備方法

《一種補血補鐵藥物製劑及其製備方法》是廣州陳李濟藥廠於2005年11月16日申請的專利，該專利公布號為CN1785279，專利公布日為2006年6月14日，發明人是許招懂、郭鐘慧、熊露莎、羅偉民、李家清。

《一種補血補鐵藥物製劑及其製備方法》涉及一種缺鐵性貧血的藥物製劑，公開了一種以中草藥為主要原料製備而成的藥物製劑。其包含以下原料重量份配比：雞血藤149－224、黃芪91－136、大棗25－38、白朮29－44、當歸18－27、陳皮8－12、鐵劑23－34。該發明還公開了其製備方法。該發明藥物製劑具有補血益氣、健脾和胃的功效，用於消化道出血、痔瘡出血、月經過多、妊娠、偏食等原因所致的缺鐵性貧血。而且副作用少，不良反應症狀輕微。

2017年12月11日，《一種補血補鐵藥物製劑及其製備方法》獲得第十九屆中國專利優秀獎。

基本介紹

• 中文名：一種補血補鐵藥物製劑及其製備方法
• 申請公布號：CN1785279
• 申請公布日：2006年6月14日
• 申請號：2005101011786
• 申請日：2005年11月16日
• 申請人：廣州陳李濟藥廠
• 地址：廣東省廣州市海珠區廣州大道南1688號
• 發明人：許招懂、郭鐘慧、熊露莎、羅偉民、李家清
• Int. Cl.：A61K36/725(2006.01)、A61K33/26(2006.01)、A61P7/06(2006.01)、A61P3/02(2006.01)
• 專利代理機構：廣州新諾專利商標事務所有限公司
• 代理人：華輝、李國釗
• 類別：發明專利

專利背景

缺鐵性貧血表現為面色萎黃、心悸、乏力、眩暈、耳鳴、納呆等，屬中醫“黃”、“虛勞”範疇。治療藥物有鐵劑如2005版藥典Ⅱ部第726頁記載的硫酸亞鐵片等，但是口服硫酸亞鐵有噁心、腹脹、消化道出血、便秘、腹瀉等不良反應。《中國藥物大全》（西藥卷）第165頁的“硫酸亞鐵”項下的“注意事項”註明：“本品可引起胃腸道刺激反應症狀（如腹痛，腹瀉等），飯後服用可減少其不良反應。大便可呈黑色，長期服用可慢性中毒，潰瘍病者慎用。”《現代中西醫結合雜誌》（2005年1月，14[2]）第171頁《小兒生血糖漿治療缺鐵性貧血50例療效觀察》一文中公開：“服用硫酸亞鐵沖劑後不良反應比例分別為：食慾減退72%、噁心62%、嘔吐32%、腹瀉48%、拒絕服藥40%”有消化道疾病的患者在使用上述口服藥物時均存在不同程度的吸收不良，甚至無法堅持服藥從而影響療效。肌注鐵劑時有過敏反應，肌痛等副作用。因此，人們對療效更好，副作用更低的補血補鐵的藥物仍存在需求。

發明內容

專利目的

《一種補血補鐵藥物製劑及其製備方法》的目的在於針對背景技術所述的問題，提供一種以中草藥為主要原料製備而成的藥物製劑，以解決2005年11月之前的技術的不足之處。

《一種補血補鐵藥物製劑及其製備方法》的另外目的是提供了該藥物製劑的製備方法。

技術方案

該製劑的配方主要成分為黃芪、當歸、雞血藤、白朮、陳皮、大棗、鐵劑研究證實，黃芪、當歸對造血功能有一定的作用，雞血藤具有補血養血作用，白朮補氣生血，與黃芪合用可氣血雙補，大棗富含維生素A、B等，可改善鐵的營養狀況及鐵的代謝且白朮尚能健脾胃，陳皮理氣健脾運胃，故口服後副作用要小而療效好配方中加鐵劑如皂礬、硫酸亞鐵等快速補充鐵元素，升高血紅蛋白，改善貧血症狀與配方中的中藥一起起到整體調節作用，益氣補血、健脾胃。複方中鐵劑含量比單方中鐵劑低，不良反應、副作用少。

該發明所述的藥物製劑的各組分用量在下述重量份範圍內均有較好療效：

藥物名稱	重量份	藥物名稱	重量份
雞血藤	149-224	黃芪	91-136
大棗	25-38	白朮	29-44
當歸	18-27	陳皮	8-12
鐵劑	23-34	╱	╱

優選為:

藥物名稱	重量份	藥物名稱	重量份
雞血藤	186.5	黃芪	113.5
大棗	31.5	白朮	36.5
當歸	22.5	陳皮	10
鐵劑	28.5	╱	╱

上述鐵劑優選為皂礬、硫酸亞鐵中的任一種或兩者之組合。

上述藥劑是任何一種藥劑學上的口服劑型。

該發明藥物混合粉可以加入製備不同劑型所需的各種常規輔料，如崩解劑、潤滑劑、粘和劑等以常規的中藥製劑方法製備成任何一種常用口服藥物劑型，如膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑、滴丸、軟膠囊、散劑、青劑、口服液等，優選為膠囊劑。

上述藥物製劑的製備方法，包含以下步驟：

1）將配比量的當歸、白朮、陳皮粉碎成粗粉，得粗粉一；

2）將配比量的鐵劑粉碎成細粉，得細粉一；

3）將配比量的雞血藤加水煎煮，濾過，濾液濃縮成稠青，乾燥，粉碎成細粉二；

4）將配比量的黃芪、大棗加水煎煮濾過，濾液濃縮成稠膏，加入粗粉一，混勻、乾燥、粉碎成細粉，得細粉三；

5）細粉三加入細粉二及細粉一混勻，製備成該發明藥物混合粉。

上述製備方法中鐵劑優選為皂礬和/或硫酸亞鐵。

上述3）步驟中雞血藤加水煎煮二次，第一次3~5小時、第二次1~3小時。

上述4）步驟中大棗加水煎煮二次，每次1~3小時。

上述3）步驟中雞血藤加水煎煮二次，優選為第一次4小時、第二次2小時。

上述4）步驟中大棗加水煎煮二次，優選每次2小時。

在306例臨床試驗中，出現不良反應病例9例，發生率為2.94%，主要表現為噁心、輕度腹痛腹瀉等消化道症狀，症狀輕微，持續時間短，未作處理，可自行消失。未見肝功能、腎功能異常反應。

改善效果

《一種補血補鐵藥物製劑及其製備方法》具有補血益氣、健脾和胃的功效，用於消化道出血、痔瘡出血、月經過多、妊娠、偏食等原因所致的缺鐵性貧血。臨床研究表明，該發明的藥物製劑能提高患者血紅蛋白、紅細胞數量、血清鐵、血清鐵蛋白等指標，明顯改善貧血患者心慌氣短、食慾減退、神疲懶言、體倦、自汗、眩暈等症候體徵。隨著療程的增加，這種作用更加明顯。而且副作用少，不良反應症狀輕微。

技術領域

《一種補血補鐵藥物製劑及其製備方法》涉及一種治療缺鐵性貧血的藥物製劑，具體涉及一種以中草藥為主要原料製備而成的藥物製劑。該發明還涉及該藥物的製備方法。

權利要求

1、一種補血補鐵藥物製劑，其特徵在於製成有效成分的原料藥按重量份計組成為：

藥物名稱	重量份	藥物名稱	重量份
雞血藤	149—224	黃芪	91—136
大棗	25—38	白朮	29—44
當歸	18—27	陳皮	8—12
皂礬和/或硫酸亞鐵	23—34	╱	╱

2、根據權利要求1所述的補血補鐵藥物製劑，其特徵在於製成有效成分的原料藥按重量份計組成為：

藥物名稱	重量份	藥物名稱	重量份
雞血藤	186.5	黃芪	113.5
大棗	31.5	白朮	36.5
當歸	22.5	陳皮	10
皂礬和/或硫酸亞鐵	28.5	╱	╱

3、根據要求1或2任一所述的補血補鐵藥物製劑，其特徵在於所述的藥劑是任何一種藥劑學上的口服劑型。

4、根據權利要求3所述的藥物製劑，其特徵在於所述的劑型為膠囊劑。

5、權利要求1所述的藥物製劑的製備方法，其特徵在於，包含以下步驟：

1）將配比量的當歸、白朮、陳皮粉碎成粗粉，得粗粉一；

2）將配比量的鐵劑粉碎成細粉，得細粉一；

3）將配比量的雞血藤加水煎煮，濾過，濾液濃縮成稠青，乾燥，粉碎成細粉二；

4）將配比量的黃芪、大棗加水煎煮濾過，濾液濃縮成稠青，加入粗粉一，混勻、乾燥、粉碎成細粉，得細粉三；

5）細粉三加入細粉二及細粉一混勻，製備成該發明藥物混合粉。

6、根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於3）步驟雞血藤加水煎煮二次，第一次3~5小時、第二次1~3小時，4）步驟大棗加水煎煮二次，每次1~3小時。

7、根據權利要求5或6所述的製備方法，其特徵在於3）步驟雞血藤加水煎煮二次，第一次4小時、第二次2小時，4）步驟大棗加水煎煮二次，每次2小時。

實施方式

實施案例

實施例1：

將當歸2.25千克、白朮3.65千克、陳皮1千克粉碎成粗粉6.76千克；硫酸亞鐵2.85千克粉碎成細粉2.79千克；雞血藤18.6千克加水煎煮兩次，第一次加水8倍量，煎煮4小時，第二次加水6倍量，煎煮2小時，濾過，合併濾液濃縮成稠青，乾燥，粉碎成細粉0.93千克；黃芪11.35千克、大棗3.15千克加水煎煮二次，每次加水8倍量每次2小時，濾過，合併濾液濃縮成稠膏2.32千克，加入以上當歸、白朮、陳皮三味粗粉6.76千克，混勻、乾燥、粉碎成細粉8.63千克加入雞血藤乾青細粉0.93千克及硫酸亞鐵細粉2.79克混勻，製得藥物混合粉11.73千克。

實施例2：

將實施例1中的硫酸亞鐵2.85千克改為皂礬2.85千克投料，其他步驟同實施例1。

實施例3：

將當歸2.25千克、白朮3.63千克、陳皮1千克粉碎成粗粉6.4千克；硫酸亞鐵2.88千克粉碎成細粉2.60千克；雞血藤28千克加水煎煮，濾過，濾液濃縮成稠膏，乾燥，粉碎成細粉1.68千克黃芪17千克、大棗4.75千克加水煎煮濾過，濾液濃縮成稠3.0千克，加入以上當歸、白朮、陳皮三味粗粉6.4千克，混勻、乾燥、粉碎成細粉8.93克加入雞血乾青細粉1.68千克及硫亞鐵細粉26千克混勻，製得藥物混合粉12.55千克。

實施例4：

將當歸2.25千克、白朮3.67千克、陳皮1千克粉碎成粗粉6.57千克；硫酸亞鐵2.83千克粉碎成細粉2.55千克；雞血12.42千克加水煎煮，濾過，濾液濃縮成稠，乾燥，粉碎成細粉0.62千克黃芪7.58千克、大棗2.08千克加水煎煮濾過，濾液濃縮成稠膏1.16千克，加入以上當歸、白朮、陳皮三味粗粉6.57千克，混勻、乾燥、粉碎成細粉7.34千克；加入雞血藤乾青細粉0.62千克及硫酸亞鐵細粉2.55千克混勻，製得藥物混合粉10千克。

實施例5：

取實施例1中的混合粉250克，加入硬脂酸鎂2.5克，混勻，裝入膠囊，製成1000粒，每粒裝0.25克，口服，一次2粒，一日3次。

實施例6：

取實施例1中混合粉7.15千克，用煉蜜2.85千克加適量水制丸，乾燥，製成水蜜丸10千克，每丸重0.07克.口服，每次0.7克（約10丸），每日3次。

實施例7：

取實施例2中的混合粉250克，加入硬脂酸鎂2.5克，混勻，裝入膠囊，製成1000粒，每粒裝0.25克，口服，一次2粒，一日3次。

實施例8：

取實施例3中的混合粉250克，加入硬脂酸鎂2.5克，混勻，裝入膠囊，製成1000粒，每粒裝0.25克，口服，一次2粒，一日3次

實施例9：

取實施例4中的混合粉250克，加入硬脂酸鎂2.5克，混勻，裝入膠囊，製成1000粒，每粒裝0.25克，口服，一次2粒，一日3次。

實施10：

取當歸22.5克，白朮36.5克，陳皮1克，硫酸亞鐵28.5克，粉碎成細粉；雞血藤186.5克、黃芪113.5克，大棗31.5克加水煎煮兩次，濾過，濾液濃縮成稠（相對密度1.25）；取糖粉1125克，與上述當歸、白朮、陳皮、硫酸亞鐵細粉混合均勻，再加入上述雞血藤、黃芪、大棗稠青攪拌、制粒，分裝，製成250袋，每袋5克，口服，每次1袋，每日3次。

功效試驗

1、試驗方法：受試病例306例，由南方醫科大學附屬珠江醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、廣州市第二人民醫院、廣州中醫藥大學第一附屬醫院等4家醫院共同完成。療程設定為6周，分別於0周、3周、6周進行隨訪。

2、病例選擇：參照衛生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定。

2.1缺鐵性貧血診斷標準

2.1.1貧血診斷標準

成年男性Hb<120克/升，成年女性Hb<105克/升；

臨床表現：面色黃或蒼白為主，常伴有心慌氣短，神疲體倦等。

2.1.2缺鐵性貧血診斷標準

（1）有缺鐵病史，慢性失血（如潰瘍病，痔瘡，月經過多等），需鐵量增加而攝入量不足（如多產，哺乳等），或鐵劑吸收利用障礙等病史。

（2）血清鐵蛋白<14微克/升

（3）血清鐵<9微摩爾/升

（4）總鐵結合力>64.44微摩爾/升

（5）轉鐵蛋白飽和度<0.15

（6）游離紅細胞原測定（EP）>0.9微摩爾/升

（7）骨髓鐵染色顯示骨髓小粒可染鐵消失，鐵粒幼紅細胞<15%

（8）小細胞低色素性貧血（MCV<80fl，MCH<26 pg，MCHC<0.30）

（9）鐵劑治療有顯著療效

具備（2）~（7）項中2項以上者可診斷為缺鐵症，缺鐵症加上貧血者可診斷為缺血性貧血。上述缺鐵性貧血診斷標準中（1）、（8）為必須檢查項目。

2.2貧血嚴重度（血紅蛋白標準）分級

輕度：Hb 男 91-120克/升 女81-105克/升

中度：Hb 男 61-90克/升女61-80克/升

重度：Hb 男 31-60克/升女41-60克/升

極度重度：Hb 男<31克/升 女<41克/升

2.3中醫辨證標準

2.3.1血虛證

（1）面色白或萎黃；

（2）頭暈、目眩（起立時眼前昏暗）；

（3）唇、舌色淡；

（4）脈細；

具備上述其中三項者，可診斷為血虛證。

2.3.2氣虛證

（1）神疲乏力

（2）少言懶言；

（3）自汗；

（4）舌胖或有齒印；

（5）脈虛無力（弱、軟、濡等）

具備上述其中三項者，可診斷為氣虛證。該證和血虛證同時存在為氣血兩虛證。

2.4試驗病例納入標準：

（1）符合中醫血虛證或氣血兩虛證辨證標準者。

（2）符合西醫缺鐵性貧血者。

（3）自願接受各項必要檢查，願意加入該試驗者。

（4）年齡為18~65歲。

2.5試驗病例排除標準（包括不適應症或剔除標準）：

（1）年齡在18歲以下或65歲以上，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質及對該藥過敏者。

（2）患有貧血症狀而無鐵缺乏者。

（3）不符合中醫辨證為血虛證或者氣血兩虛證的缺鐵性貧血患者。

（4）合併心血管、腦血管、肝、腎及造血系統其他嚴重原發性疾病、精神病患者。

（5）原發疾病尚未控制，持續出血所致貧血。

（6）極度嚴重缺鐵性貧血者，惡病質伴見的貧血。

（7）2周內接受過輸血治療或1個月內接受鐵劑治療者。

（8）不符合納入標準，未按規定用藥，無法判斷療效，或資料不全，特別是實驗室檢查無治療前後對照等影響療效或安全性判斷者。

3、治療過程

該發明藥物膠囊按實施例5製備方法製備而得，供臨床試驗。

口服，每次2粒，每日3次。3周為1個療程，連續服用6周。

4、合併用藥的規定

試驗期間禁加用一切與試驗藥物效用相同的中西藥品。

5、療效評價指標與方法

5.1血液學檢查：血紅蛋白、紅細胞數、紅細胞比積、小細胞低色素性貧血（MCV、MCH、MCHC）、血清鐵、血清鐵蛋白、總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度。

5.2中醫症狀和體徵：心慌氣短、食慾減退、神疲懶言、體倦、自汗、眩暈。

中醫症狀量化分級表（見表1）

註：正常者以（一）表示。

6、安全性觀察：

（1）一般體檢項目；

（2）血、尿、便常規；

（3）肝功能（ALT、AST）；腎功能（BUN、Cr）；

（4）心電圖；

（5）可能出現的不良反應：如頭暈、皮疹、噁心、腹瀉、腹痛等。

7、療效判斷標準：

療效評定等級：臨床治癒、顯效、有效、無效。

臨床治癒：（1）臨床症狀消失；

（2）男性Hb>120克/升，成年女性Hb>105克/升；

（3）男性RBC>4.0×/升，女性RBC>3.5×/升；

（4）血清鐵、血清鐵蛋白、總鐵結合力等恢復正常。

顯效：（1）臨床症狀明顯好轉，貧血程度改善2級以上者

（2）血紅蛋白上升25克/升以上；

（3）血清鐵、血清鐵蛋白、總鐵結合力等接近正常水平。

有效：（1）臨床症狀好轉，貧血程度改善1級以上者；

（2）血紅蛋白上升10克/升以上。

無效：臨床症狀及貧血嚴重程度分級無改善，或血紅蛋白上升幅度10克/升以下。

8、統計學處理

運用SPSS10.0統計軟體進行統計學處理。（1）將各項指標治療前、治療3周后、治療6周后的3組配對計量資料值分別進行配對T檢驗（Paired-samples T Test）；（2）將全部患者分為血虛證組和氣血兩虛證組，進行等級/頻數表資料的非參數檢驗（Two-Independent Samples Tests）比較兩組療效差異。（3）將患者不同貧血程度或中醫症狀的療效作等級/頻數表資料的秩和或檢驗。

試驗結果

1、受試病例分析：

306例患者年齡均在18~65歲之間，其中男性患者118例，女性患者188例，男女比例為59:94；年齡最小為18歲，最大為65歲，平均年齡為44.98歲；病程最短為1月，最長為120月，平均為5.2月。

1.1受試病例原發病分布見表2

表2 原發病分布情況

1.2受試病例中貧血程度情況：輕度173例，中度104例，重度27例，極重度2例。

1.3受試病例中中醫辨證分型：血虛證者135例，氣血兩虛證者171例。

2、療效性觀察

2.1療效統計

306例患者中，臨床治癒87例，占28.4%；顯效101例，占33.00%有效86例，占28.10%；無效32例，占10.46%。總有效率89.54%。

①按原發病分，其缺鐵性貧血療效統計見表3。

②按貧血程度分，其缺鐵性貧血療效統計見表4。

不同貧血程度之間的療效相比有顯著性差異（P<0.001），輕度貧血組的療效明顯強於其他兩組，見表4。

③按中醫辨證分型，其缺鐵性貧血療效統計見表5。

血虛證與氣血兩虛證療效相比無顯著性差異（P>0.05）

2.2治療前後血液學檢查變化：治療前後各項觀察指標均有顯著性差異見表6及表7。

2.2.1血常規檢查（見表6、表7）

註：與治療前比較*P<0.01；與治療3周后比<0.01。

2.2.2血清鐵、血清鐵蛋白、總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度（見表8）

註：與治療前比較*P<0.01。

2.3中醫症狀治療前後的變化

中醫症狀改善主要發生在治療後第3周和第6周，各種症狀改善均較治療前有顯著差異。

2.3.1心慌氣短的變化，見表9。

註：與治療前相比<0.05，*P<0.01。

心慌氣短的症狀在治療後3周有明顯改善，第6周改善更顯著。其中輕度、中度患者療效較好。

2.3.2神疲懶言的變化，見表10。

註：與治療前相比<0.05，*P<0.01。

神疲言的症狀在治療後3周有明顯改善，第6周改善更其輕度、中度患者療效較好。

2.3.3體倦的變化，見表11。

註：與治療前相比<0.05，*P<0.01。

體倦的症狀在治療後3周有改善，第6周改善顯著。其中輕度、中度患者療效較好。

2.3.4眩暈的變化，見表12。

註：與治療前相比<0.05，*P<0.01。

眩暈的症狀在治療後3周有明顯改善，第6周改善更顯著。其中輕度、中度患者療效較好。

2.3.5自汗的變化，見表13。

註：與治療前相比<0.05，*P<0.01。

自汗的症狀在治療後6周有明顯改善，其中中度患者療效較好。

2.3.6食慾減退的變化，見表14。

註：與治療前相比<0.05，*P<0.01。

食慾減退的症狀在治療後3周有明顯改善，第6周改善更顯。其中輕度、中度患者療效較好。

2.3.7面色的變化，見表15。

註：與治療前比<0.05，*P<0.01。

患者面色好轉亦於治療第3周時開始明顯，第6周更加明顯。

2.3.8唇色的變化，見表16。

註：與治療前比<0.05，*P<0.01。

患者唇色好轉於治療第3周時開始明顯第6周后進一步改善，但與第3周相比無顯著性差異（P=0.316）。

2.3.9脈象、舌象的變化

經治療，大部分患者的脈象由細、沉或弱等轉為正常，舌質紅潤，尤於第6周后明顯。

2.3.10皮膚、指甲、淋巴結、口腔炎變化：

部分患者現皮膚、指甲、淋巴結變或發生口炎、舌炎等治療後均得到不同程度的改善。

3、安全性觀察

3.1肝腎功能檢查，見表17。

註：各項指標治療前後相比P>0.05。

由上表可看出，治療前後肝功能、腎功能檢查結果無顯著性差異。

此外，306例患者在一般體檢項目、尿常規、大便常規及心電圖檢查中均未發現因服用該藥引起機體異常及功能改變。

3.2不良反應（臨床症狀）觀察

出現不良反應患者9例，發生率為2.94%。6例為輕度腹痛腹瀉，無噁心嘔吐症狀，持續2天后未經任何處理自行消失；1例出現嘔吐噁心，僅予觀察未作處理，1天后消失；2例服藥2周后出現噁心無嘔吐，亦予觀察未作處理，後繼續服藥未再見不良反應。

該臨床研究表明，該發明的藥物膠囊能提高患者血紅蛋白、紅細胞數量、血清鐵、血清鐵蛋白等指標，明顯改善貧血患者心慌氣短食慾減退、神疲懶言、體倦、自汗、眩暈等症候體徵。隨著療程的增加，這種作用更加明顯。

出現不良反應患者9例，主要表現為消化道症狀，均予觀察而未作處理或停藥，可自行消失。

該發明藥物膠囊治療缺鐵性貧血總有效率達89.54%，不良反應發生率僅2.94%，說明療效確切，不良反應小，值得臨床推廣套用。

榮譽表彰

2017年12月11日，《一種補血補鐵藥物製劑及其製備方法》獲得第十九屆中國專利優秀獎。