《一種穩定性好的百蕊顆粒劑及其製備方法》是管悅琴於2013年10月25日申請的發明專利，該專利申請號為2013105087632，公布號為CN103585204A，專利公布日為2014年2月19日，發明人是管悅琴、管習海、吳蘭霜。
《一種穩定性好的百蕊顆粒劑及其製備方法》提供了一種百蕊的製劑，特別是涉及其顆粒劑型，屬於中藥製劑技術領域。百蕊顆粒，包括有按重量份計的如下原料：百蕊草100～120份、微粉矽膠1～3份、蔗糖10～15份、糊精15～20份。其製備方法是通過濕法制粒製得，並採用先醇提再水沉的提取工藝。該發明通過對百蕊顆粒的處方和處方工藝進行改進，提高了顆粒劑中黃酮類活性成分的穩定性，同時也降低了製成顆粒的脆碎度，使加工、包裝、運輸過程中顆粒更加穩定，不易破碎；同時，經過改進制備工藝，提高了百蕊草中活性成分的提取率。
2020年7月17日，《一種穩定性好的百蕊顆粒劑及其製備方法》獲得安徽省第七屆專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種穩定性好的百蕊顆粒劑及其製備方法
- 公布號：CN103585204A
- 公布日：2014年2月19日
- 申請號：2013105087632
- 申請日：2013年10月25日
- 申請人：管悅琴
- 地址：安徽省滁州市創業路211號
- 發明人：管悅琴、管習海、吳蘭霜
- 代理機構：南京經緯專利商標代理有限公司
- 代理人：李紀昌、曹翠珍
- Int.Cl.：A61K36/185(2006.01)I；A61K9/16(2006.01)I；A61K47/04(2006.01)I；A61K47/36(2006.01)I；A61K47/26(2006.01)I
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
中藥百蕊草（CHINSES BASTARDTOADFLAX HERB），中文別名有百乳草、地石榴、細須草、一棵松、積藥草、珍珠草、鳳芽蒿、青龍草、珊瑚草、打食草、石菜子、松毛參、小草及白風草等，為檀香科（Santalaceae）百蕊草屬（Thesium L.）多種植物藥材的統稱，分布於熱帶和溫帶地區，中國有8種，各省均產；百蕊草為百蕊草（Thesium chinense Turcz.）或其變種長梗百蕊草（T.chinense Turcz.var longipedunculatum Chu）的乾燥全草。 研究發現，百蕊草主要含多糖、苷類、黃酮、生物鹼、甾類、有機酸及礦質元素等成。
百蕊具有清熱消炎，止咳化痰等作用；用於急、慢性咽喉炎、氣管炎、鼻炎、感冒發熱、肺炎等。截至2013年10月，已經上市的產品有膠囊劑和片劑，但是這兩種劑型都適合於兒童服用，並且膠囊在胃中溶解後，容易產生局部濃度過高，從而刺激性增強，所以也不易於有嚴重胃病患者服用。
常規的百蕊製劑存在著穩定性不好，主成分山奈酚易降解的問題，而且脆碎度不好，在包裝過程中，顆粒易破碎。
發明內容
專利目的
《一種穩定性好的百蕊顆粒劑及其製備方法》的目的是提高百蕊顆粒的含量穩定性，降低脆碎度。
技術方案
一種穩定性好的百蕊顆粒劑，包括有按重量份計的如下原料：百蕊草100～120份、微粉矽膠1～3份、蔗糖10～15份、糊精15～20份。
該發明通過在顆粒中添加微粉矽膠，使製劑在保存時，顆粒中留存的微量的水分被矽膠吸附，防止游離的水分被蔗糖吸收，進而防止蔗糖有帶有一定量水分之後與藥物活性成分形成充分的接觸，可以防止活性成分的降解；另一方面，微粉矽膠的加入可以改善顆粒的堆積和物理性質，改善脆碎度。
作為該發明方案的優選，所述的微粉矽膠的粒度最好是控制在300～400目之間。
作為該發明方案的優選，各組分的配比是：百蕊草110份、微粉矽膠2份、蔗糖12份、糊精18份。
該百蕊顆粒可以照常規的顆粒劑的製備方法進行生產，最優是採用濕法制粒。
該發明的另一個目的是提供了一種上述穩定性好的百蕊顆粒劑的製備方法，包括如下步驟：
S1：取百蕊草加乙醇水溶液煎煮，第一次加百蕊草重量的5～8倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮1～3小時，第二次加百蕊草重量的4～6倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮1～2小時；
S2：將煎液濾過，合併濾液，減壓濃縮，回收乙醇，至80℃下的相對密度為1.22～1.24，放冷；
S3：在步驟S2所得的煎液中加入百蕊草重量的5～8倍的水，攪勻；再加入百蕊草重量的3～4倍的水，攪勻；
S4：靜置8～16小時，濾取上清液，減壓濃縮至80℃下的相對密度為1.25～1.39的稠膏；
S5：另取糊精，與稠膏混勻，加入蔗糖、微粉矽膠，制粒，乾燥，製成，即可；
所述的乙醇水溶液的質量濃度是60～90%。
更優選的製備方法是：
S1：取百蕊草加乙醇水溶液煎煮，第一次加百蕊草重量的7倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮2小時，第二次加百蕊草重量的5倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮2小時；
S2：將煎液濾過，合併濾液，減壓濃縮，回收乙醇，至80℃下的相對密度為1.23，放冷；
S3：在步驟S2所得的煎液中加入百蕊草重量的7倍的水，攪勻；再加入百蕊草重量的4倍的水，攪勻；
S4：靜置12小時，濾取上清液，減壓濃縮至80℃下的相對密度為1.30的稠膏；
S5：另取糊精，與稠膏混勻，加入蔗糖、微粉矽膠，制粒，乾燥，製成，即可；
所述的乙醇水溶液的質量濃度是75%。
該製備工藝中，採用了先醇提取再用水沉澱的方法，可以有效地使百蕊草中的有效成分，克服了傳統方法先用水提取再用醇沉的提取率不高的問題。
改善效果
《一種穩定性好的百蕊顆粒劑及其製備方法》通過對百蕊顆粒的處方和處方工藝進行改進，提高了顆粒劑中黃酮類活性成分的穩定性，同時也降低了製成顆粒的脆碎度，使加工、包裝、運輸過程中顆粒更加穩定，不易破碎；同時，經過改進制備工藝，提高了百蕊草中活性成分的提取率。
技術領域
《一種穩定性好的百蕊顆粒劑及其製備方法》提供了一種百蕊的製劑，特別是涉及其顆粒劑型，屬於中藥製劑技術領域。
權利要求
一種穩定性好的百蕊顆粒劑，其特徵在於，包括有按重量份計的如下原料：百蕊草110份、微粉矽膠2份、蔗糖12份、糊精18份；所述的微粉矽膠的粒度在300～400目之間；所述的百蕊顆粒劑是通過如下的方法製備得到的：
S1：取百蕊草加乙醇水溶液煎煮，第一次加百蕊草重量的7倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮2小時，第二次加百蕊草重量的5倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮2小時；
S2：將煎液濾過，合併濾液，減壓濃縮，回收乙醇，至80℃下的相對密度為1.23，放冷；
S3：在步驟S2所得的煎液中加入百蕊草重量的7倍的水，攪勻；再加入百蕊草重量的4倍的水，攪勻；
S4：靜置12小時，濾取上清液，減壓濃縮至80℃下的相對密度為1.30的稠膏；
S5：另取糊精，與稠膏混勻，加入蔗糖、微粉矽膠，制粒，乾燥，製成，即可；所述的乙醇水溶液的質量濃度是75%。
實施方式
- 實施例1
備取下列原料：
百蕊草100千克、微粉矽膠1千克、蔗糖10千克、糊精15千克。所述的微粉矽膠的粒度在300～400目之間。
照下列步驟製備百蕊顆粒：
S1：取百蕊草加乙醇水溶液煎煮，第一次加百蕊草重量的5倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮3小時，第二次加百蕊草重量的4倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮2小時；
S2：將煎液濾過，合併濾液，減壓濃縮，回收乙醇，至相對密度為1.22（80℃），放冷；
S3：在步驟S2所得的煎液中加入百蕊草重量的5倍的水，攪勻；再加入百蕊草3倍重量的水，攪勻；
S4：靜置16小時，濾取上清液，減壓濃縮至相對密度為1.25（80℃）的稠膏；
S5：另取糊精，與稠膏混勻，加入蔗糖、微粉矽膠，制粒，乾燥，製成，即可；
所述的乙醇水溶液的質量濃度是90%。
- 實施例2
備取下列原料：
百蕊草120千克、微粉矽膠3千克、蔗糖15千克、糊精20千克。所述的微粉矽膠的粒度在300～400目之間。
照下列步驟製備百蕊顆粒：
S1：取百蕊草加乙醇水溶液煎煮，第一次加百蕊草重量的8倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮1小時，第二次加百蕊草重量的6倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮2小時；
S2：將煎液濾過，合併濾液，減壓濃縮，回收乙醇，至相對密度為1.24（80℃），放冷；
S3：在步驟S2所得的煎液中加入百蕊草重量的8倍的水，攪勻；再加入百蕊草重量的4倍的水，攪勻；
S4：靜置8小時，濾取上清液，減壓濃縮至相對密度為1.39（80℃）的稠膏；
S5：另取糊精，與稠膏混勻，加入蔗糖、微粉矽膠，制粒，乾燥，製成，即可；
所述的乙醇水溶液的質量濃度是60%。
- 實施例3
備取下列原料：
百蕊草110千克、微粉矽膠2千克、蔗糖12千克、糊精18千克。所述的微粉矽膠的粒度
在300～400目之間。
照下列步驟製備百蕊顆粒：
S1：取百蕊草加乙醇水溶液煎煮，第一次加百蕊草重量的7倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮2小時，第二次加百蕊草重量的5倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮2小時；
S2：將煎液濾過，合併濾液，減壓濃縮，回收乙醇，至相對密度為1.23（80℃），放冷；
S3：在步驟S2所得的煎液中加入百蕊草重量的7倍的水，攪勻；再加入百蕊草重量的4倍的水，攪勻；
S4：靜置12小時，濾取上清液，減壓濃縮至相對密度為1.30（80℃）的稠膏；
S5：另取糊精，與稠膏混勻，加入蔗糖、微粉矽膠，制粒，乾燥，製成，即可；
所述的乙醇水溶液的質量濃度是75%。
- 對照例1
與實施例3的區別在於未加入微粉矽膠作為穩定劑。
備取下列原料：
百蕊草110千克、蔗糖12千克、糊精18千克。
照下列步驟製備百蕊顆粒：
S1：取百蕊草加乙醇水溶液煎煮，第一次加百蕊草重量的7倍量乙醇水溶液，煎煮
2小時，加熱回流，第二次加百蕊草重量的5倍量乙醇水溶液，加熱回流，煎煮2小時；
S2：將煎液濾過，合併濾液，減壓濃縮，回收乙醇，至相對密度為1.23（80℃），放冷；
S3：在步驟S2所得的煎液中加入百蕊草重量的7倍量的水，攪勻；再加入百蕊草重量4倍重的水，攪勻；
S4：靜置12小時，濾取上清液，減壓濃縮至相對密度為1.30（80℃）的稠膏；
S5：另取糊精，與稠膏混勻，加入蔗糖，制粒，乾燥，製成，即可；
所述的乙醇水溶液的質量濃度是75%。
- 對照例2
採用常規的提取和濕法制粒方法，以糊精為賦形劑，以蔗糖為矯味劑，加入微粉矽
膠作為穩定劑，製備百蕊顆粒。所述的微粉矽膠的粒度在300～400目之間。
百蕊草110千克、蔗糖12千克、糊精18千克。
S1：取百蕊草加水煎煮，第一次加10倍量水，煎煮2小時，第二次加12倍量水，煎煮2小時；
S2：將煎液濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.22～1.24（80℃），放冷；
S3：加入百蕊草3倍重量的質量濃度75%的乙醇作為潤濕劑與粘合劑，攪勻；再加入百蕊草2倍重量的質量濃度75%的乙醇，攪勻；
S4：靜置12小時，濾取上清液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.25～1.39（80℃）的稠膏；
S5：另取糊精，與稠膏混勻，加入蔗糖和微粉矽膠，制粒，乾燥，製成，即可。
- 對照例3
與實施例3的區別在於：微粉矽膠的加入量是5千克。製備方法相同。
評價
百蕊草的質量標準中的檢驗項目（性狀、鑑別、水分、粒度、含量）參照國家食品藥品監督管局標準YBZ10642009。
1.性狀
【性狀】該藥品為黃棕色的顆粒；氣微，味甜、微苦。
2.鑑別
取項下的供試品溶液、對照品溶液分別作為供試品溶液和對照品溶液，另取百蕊草對照藥材0.3克，置具塞三角燒瓶中，加甲醇25毫升，超聲處理30分鐘，濾過，濾渣用少量的甲醇洗滌，合併濾液與洗滌液，蒸乾，殘渣加甲醇30毫升使溶解，加25%鹽酸5毫升，水浴回流1小時，放冷，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法（中國藥典2010年版一部附錄VIB）試驗，吸取上述三種溶液各10微升，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以甲苯-甲酸乙酯-甲酸（5:4:1）為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以三氯化鋁試液，晾乾，置紫外光燈（365納米）下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應的位置上顯相同顏色的螢光斑點。
3.粒度
中國藥典2010年版一部附錄IC顆粒劑的粒度檢查法。
4.百蕊顆粒中黃酮類活性成分
含量測定照高效液相色譜法（中國藥典2010年版一部附錄ⅥD）測定。
色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-0.5%磷酸溶液（62:38）為流動相；檢測波長為368納米；柱溫：30℃；流速1.0毫升/分鐘。理論板數按山奈酚峰計算應不低於4000。
對照品溶液的製備 取經五氧化二磷減壓乾燥48小時的山柰酚對照品適量，精密稱定，加甲醇製成每1毫升含山柰酚40微克的溶液，搖勻，即得。
供試品溶液的製備 取裝量差異項下的該藥品，研細，取1克，精密稱定，加10毫升蒸餾水，加熱使溶解，放冷，緩慢加入乙醇80毫升，靜置30分鐘，過濾，殘渣用85%乙醇少量洗滌兩次，合併濾液與洗滌液，蒸乾，殘渣加水40毫升使溶解，加於已處理好的聚醯胺柱（30～60目，7克，內徑2厘米，用水濕法裝柱）上，控制流速1滴/3～4秒，用水100毫升洗脫，棄去水洗液，再用200毫升60%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮至乾，殘渣加甲醇30毫升使溶解，再加入25%鹽酸5毫升水浴回流1小時，放冷，加甲醇定容至50毫升，搖勻，濾過，取續濾液，即得。 測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10微升，注入液相色譜儀，測定，即得。
該藥品每袋含百蕊草以山柰酚（C15H10O6）計，不得少於7.0毫克。規格為每袋裝5克。
5.脆碎度試驗方法
取20克40目以上的顆粒加25粒直徑為7毫米的玻璃珠一起置脆碎儀中旋轉100次，收集，過40目篩，稱取篩上顆粒的重量，計算顆粒失重百分率。
6.穩定性試驗方法
以上市包裝條件下進行長期穩定性試驗，溫度25℃±2℃，相對濕度在60%±5%，在0、3、6、9、12、18、24月末分別取樣檢測含量。
實施例1 | 實施例2 | 實施例3 | 對照例1 | 對照例2 | 對照例3 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
性狀 | 黃棕色或淺棕色的顆粒，氣微，味苦 | |||||
鑑別 | 符合規定 | |||||
脆碎度（損失百分率%） | 15.3 | 16.4 | 12.1 | 24.6 | 19.3 | 20.4 |
崩解時限（分鐘） | 15 | 17 | 13 | 15 | 14 | 16 |
水分（%） | 2.6 | 2.5 | 2.5 | 2.6 | 2.6 | 2.3 |
粒度 | ≤8.0 | ≤8.0 | ≤7.0 | ≤8.0 | ≤8.0 | ≤12.0 |
穩定性試驗（總黃酮含量/毫克） | - | - | - | - | - | - |
0個月 | 12.25 | 12.26 | 12.43 | 12.41 | 7.86 | 11.72 |
3個月 | 12.23 | 12.24 | 12.41 | 12.36 | 7.85 | 11.71 |
6個月 | 12.24 | 12.23 | 12.38 | 12.19 | 7.84 | 11.7 |
9個月 | 12.18 | 12.19 | 12.40 | 12.10 | 7.85 | 11.69 |
12個月 | 12.18 | 12.17 | 12.38 | 11.98 | 7.81 | 11.66 |
18個月 | 12.16 | 12.13 | 12.38 | 11.89 | 7.8 | 11.58 |
24個月 | 12.10 | 12.08 | 12.37 | 11.78 | 7.76 | 11.52 |
24個月後的降解率（%） | 1.27 | 1.47 | 0.48 | 5.03 | 1.22 | 1.74 |
從表中可以看出，通過加入微粉矽膠之後，可以有效地防止藥物主成分的降解，在對照例1中的常規顆粒製劑，經過24個月的降解試驗之後，主成分總黃酮的降解率達到了5.03%，而通過該發明改進的方案，經過24個月的降解試驗之後，實施例1～實施例3的降解率都在1.5%以下，實施例3更為優選，降解率是0.48%，另外，對照例2的降解率也較小，只有1.22%，但是對照例2中採用了先水提再醇沉的工藝，黃酮的含量偏低；對照例3中由於微粉矽膠的添加量發生了改變，從結果中看出，顆粒脆碎發生了改變，該配比條件下，顆粒更容易破碎，可能是由於矽膠顆粒量增大之後顆粒之間的堆積方式發生了改變，導致顆粒與顆粒之間的結合方式變化，使顆粒更易破碎。
榮譽表彰
2020年7月17日，《一種穩定性好的百蕊顆粒劑及其製備方法》獲得安徽省第七屆專利獎優秀獎。
