《一種硫氰酸紅黴素的製備方法》是宜昌東陽光藥業股份有限公司於2012年08月24日申請的發明專利，該專利的公布號為：CN103764664A，專利公布日：2014年4月30日，該專利申請號為2012800359564，發明人是熊輝，趙科義，鄧肇政。
《一種硫氰酸紅黴素的製備方法》屬於製藥領域，具體公開了一種硫氰酸紅黴素的製備方法。該發明提供的製備方法採用紅黴素或紅黴素鹽類化合物作為原料，溶解於丙酮或含有丙酮的混合溶劑，可獲得主組分硫氰酸紅黴素A含量更高，雜質更少的硫氰酸紅黴素，能作為合成阿奇黴素、克拉黴素並滿足歐洲標準和美國標準的起始原料。
2020年7月14日，《一種硫氰酸紅黴素的製備方法》獲得第二十一屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種硫氰酸紅黴素的製備方法
- 公布號：CN103764664A
- 地址：湖北省宜昌市宜都市濱江路62號
- 公布日：2014年4月30日
- 發明人：熊輝，趙科義，鄧肇政
- 申請號：2012800359564
- Int. Cl.：C07H17/08(2006.01)I
- 申請日：2012年8月24日
- 申請人：宜昌東陽光藥業股份有限公司
- 專利類型：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
全球抗感染藥物市場的三大主導藥物是頭孢菌素/半合成青黴素類、氟喹諾酮類和大環內酯類，這三類藥物合計占了80％的抗感染藥物市場份額。其中，以第三代紅黴素（如阿奇黴素、克拉黴素和羅紅黴素等）領銜的大環內酯類抗生素近年來在國際市場所占份額穩步上升。中國已成為世界上大環內酯類抗生素原料藥第一大生產國，中國大環內酯類原料藥的總產量已逾1萬噸，占世界總產量的2/3。
硫氰酸紅黴素（Erythromycinthiocyanate），主要用於治療革蘭氏陽性菌和支原體、衣原體等感染，是國內紅黴素衍生物系列產品如阿奇黴素、克拉黴素和羅紅黴素等的基礎原料。由於紅黴素及其衍生物和下游系列產品在臨床的大量套用，使其成為世界抗生素市場上的第三大藥物，因此，與之相適應的原料藥也具有廣闊的市場空間。硫氰酸紅黴素的含量和質量檢測一般是通過對主組分紅黴素A的含量進行測定來評價，《中國藥典》2005年版錄有其檢測方法。該領域的技術人員熟知，目前原料藥生產廠家眾多，但產品質量參差不齊，如陳悅在中國藥學雜誌2007年12月第42卷第23期《反相HPLC分析硫氰酸紅黴素的相關物質及主組分含量》中測定的兩家公司主組分含量為68.2％—71.8％和73.8％—76.0％。魏琦等人在基層醫學論壇2009年第13卷10月上旬刊中發表了《反相高效液相色譜法測定硫氰酸紅黴素組分》，其測定的硫氰酸紅黴素主組分紅黴素A的含量為68.7％—70.5％。該領域的技術人員熟知，質量差的產品，通常指主組分紅黴素A低於72％以下的產品，只能用作獸用藥。即使質量稍好的產品作為衍生物的起始物料，質量不同所生產的衍生物質量也是相差大，只有質量高，成本低的產品在市場上才會占據有利的競爭優勢。
硫氰酸紅黴素分為如式I所示的硫氰酸紅黴素A、硫氰酸紅黴素B、硫氰酸紅黴素C及其它的相關雜質，硫氰酸紅黴素A是需要的產品，而其它物質均是雜質。這些雜質在硫氰酸紅黴素A結晶時可能會共結晶出來或被吸附在晶體上，造成產品雜質含量高，這些雜質含量的高低除了與結晶過程的控制有很大關係外，與原溶劑種類也有很大關係。
式I
由於硫氰酸紅黴素A與硫氰酸紅黴素B、C、D、E等雜質在分子上基團不同導致了它們之間極性的差異，因此在不同極性的溶劑中其溶解度也會有差別，為了提高產品純度，應選擇一種溶劑體系使雜質的溶解度較高，而不與硫氰酸紅黴素A共結晶或者析出來極少量，同時，溶劑還會影響晶體的外形，良好的晶體性質有助於過濾，分離、洗滌和乾燥。
截至2012年8月技術大多利用溶劑萃取或固定床吸附獲得乙酸丁酯或辛醇或一些非水溶性混合溶劑的紅黴素溶液，再經過分離、洗滌、過濾後，加入硫氰酸水溶液攪拌混合，緩慢滴加醋酸溶液，得到含有硫氰酸紅黴素的晶漿，晶漿離心分離並洗滌得到硫氰酸紅黴素濕品，該濕品經粉碎、乾燥得到硫氰酸紅黴素產品。專利CN200810179653.5也套用了乙酸丁酯作為溶媒介質。
截至2012年8月技術存在如下缺點：所得到的產品硫氰酸紅黴素A小於78％，由於純度較低，雜質太多，不能作為起始物料合成符合歐洲標準和美國標準的阿奇黴素、克拉黴素等衍生物。
發明內容
專利目的
《一種硫氰酸紅黴素的製備方法》提供一種硫氰酸紅黴素的製備方法。該發明提供的製備方法提供一種硫氰酸紅黴素的製備方法，可獲得主組分紅黴素A含量更高，雜質含量更少的產品，能作為合成阿奇黴素、克拉黴素並滿足歐洲標準和美國標準的優良起始原料。該工藝所得產品質量更優，成本更低，在市場上占據有利的競爭優勢。
技術方案
《一種硫氰酸紅黴素的製備方法》所述製備方法包括以下步驟：
a）在鹼性條件下將紅黴素或紅黴素鹽類化合物或其混合物溶解到丙酮或含有丙酮的混合溶劑中，得到紅黴素或紅黴素鹽類化合物的溶液；
b）向溶液中加入硫氰酸鹽；
c）調節體系pH在中性偏酸性或者中性偏鹼性，結晶。
其中，在上文或下文中所述的原料紅黴素或紅黴素鹽類化合物可以是粗品的形式，也可以是經過其他方法精製後含量未達到該發明所能達到的含量的產品。所述紅黴素鹽類化合物為硫氰酸紅黴素或乳酸紅黴素。
所述含有丙酮的混合溶劑中丙酮的體積含量約大於40％，或者約大於50％，或者約大於60％，或者約大於70％，或者約大於80％，或者約大於90％。其他溶劑可以是醇溶劑、醚溶劑、鹵代溶劑、酯類溶劑、除丙酮外的其他酮類溶劑、水或其組合；所述醇類溶劑為C1—C6的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或其組合；所述的醚溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氧六環、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其組合；所述的鹵代溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或其組合。所述的酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或其組合。所述其他酮類溶劑為丁酮。
所述鹼性條件是指紅黴素溶解時溶液的pH在7.5—11.0，或者在8.5—10.0或者在9.0—9.5。可以採用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其組合作為pH調節劑。
步驟a中，所述溶液中紅黴素或紅黴素鹽類化合物的含量為5％—35％，或者為10％—30％，或者為10％—25％。
所述硫氰酸鹽為硫氰酸鈉、硫氰酸鉀、硫氰酸銨或其組合，所用的量與紅黴素或紅黴素鹽類化合物的摩爾比為0.1∶1—5∶1，或者為0.1∶1—3∶1，或者為0.2∶1—2∶1。
步驟c中，所述體系pH調節在6.0—8.0，在一些實施例中為6.0—7.5，在一些實施例中為7.0—7.5。可以採用弱酸作為pH調節劑，所述弱酸可以為無機酸、有機酸或其組合，或者所述弱酸為稀醋酸、稀鹽酸、稀硫酸、稀磷酸、稀硝酸或其組合。
所述製備方法，其溫度需要進行階梯降溫，在步驟a和步驟b中，溶液溫度控制在30℃—60℃、或在35℃—55℃、或在35℃—50℃，在一些實施例中為40℃—50℃，在一些實施例中為40℃—45℃。在步驟c中將溫度降至-10℃—15℃，或者0℃—10℃，在一些實施例中為0℃—5℃，在一些實施例中5℃—10℃，在一些實施例中為0℃、或5℃、或10℃。
在一些實施例中，在加入硫氰酸鹽之前如果有固體不溶性雜質，則可以在加入硫氰酸鹽之前對溶液進行過濾，但並不是必須的。
通過這裡所述製備方法得到的晶體，可以採取該領域技術人員熟知的方法進行收取，比如分離、洗滌、和乾燥。所述分離可採用該領域常用的設備，比如離心機、過濾機、壓濾機等設備。
離心分離得到的硫氰酸紅黴素結晶可以使用水、有機溶劑、或其組合進行淋洗，所述有機溶劑可為乙酸乙酯、丙酮、乙酸丁酯、辛醇等的一種或多種，並採用乾燥得方法除去殘留溶劑。
經檢測，該發明所得到的硫氰酸紅黴素結晶中主組分紅黴素A（HPLC方法檢測）含量約大於78％，或約大於79％，或約大於80％，或約大於81％，或約大於82％，或約大於83％，或約大於84％，或約大於85％（以乾品計）。
改善效果
1、用丙酮代替截至2012年08月技術的乙酸丁酯或水等溶劑，選擇性更優。《一種硫氰酸紅黴素的製備方法》所得產品純度高，所得到的硫氰酸紅黴素其紅黴素A含量約大於78％，或約大於79％，或約大於80％，或約大於81％，或約大於82％，或約大於83％，或約大於84％，或約大於85％，以此為原料生產的阿奇黴素等質量更好，轉化率更高。
2、丙酮溶解紅黴素或紅黴素鹽類化合物的濃度高達20％，丙酮用量僅為乙酸丁酯或水的用量（乙酸丁酯或水等僅能溶解5％以下）的25％以下，並且丙酮沸點低，可對丙酮回收後可重複使用，成本下降，且不會產生廢水，污染環境。
3、丙酮屬低毒性溶劑，與乙酸丁酯等溶劑比毒性更低，更有利於保護生產人員健康。
附圖說明
以下是《一種硫氰酸紅黴素的製備方法》專利的附圖：
圖1示實施例1所得的硫氰酸紅黴素A的高效液相色譜圖；
圖2示實施例2所得的硫氰酸紅黴素A的高效液相色譜圖；
圖3示實施例3所得的硫氰酸紅黴素A的高效液相色譜圖；
圖4示實施例4所得的硫氰酸紅黴素A的高效液相色譜圖；
圖5示實施例5所得的硫氰酸紅黴素A的高效液相色譜圖；
圖6示實施例6所得的硫氰酸紅黴素A的高效液相色譜圖；
圖7示實施例7所得的硫氰酸紅黴素A的高效液相色譜圖；
圖8示實施例8的標準品紅黴素A的高效液相色譜圖。
技術領域
《一種硫氰酸紅黴素的製備方法》涉及製藥領域，特別涉及一種硫氰酸紅黴素的製備方法。
權利要求
1.《一種硫氰酸紅黴素的製備方法》包含：a）在鹼性條件下將紅黴素或紅黴素鹽類化合物或其混合物溶解到丙酮或含有丙酮的混合溶劑中，得到紅黴素或紅黴素鹽類化合物的溶液；b）向溶液中加入硫氰酸鹽；c）調節體系pH在中性偏酸性或者中性偏鹼性，結晶；步驟a中，所述溶液中紅黴素或紅黴素鹽類化合物的含量為5％—35％；在步驟a和步驟b中，溶液溫度控制在35℃—50℃；步驟c中將溫度降至0℃—10℃，所得結晶中硫氰酸紅黴素A的含量大於79％。
2.根據權利要求1所述的製備方法，所述紅黴素鹽類化合物為硫氰酸紅黴素或乳酸紅黴素。
3.根據權利要求1或2任一所述的製備方法，所述鹼性條件是指紅黴素溶解時溶液的pH在7.5—11.0。
4.根據權利要求3所述的製備方法，步驟a中可以用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其組合作為pH調節劑。
5.根據權利要求1所述的製備方法，所述含有丙酮的混合溶劑中丙酮的體積含量大於40％，其他溶劑為醇溶劑、醚溶劑、鹵代溶劑、酯類溶劑、除丙酮外的其他酮類溶劑、水或其組合；所述醇類溶劑為C1—C6的醇；所述的醚溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氧六環、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其組合；所述的鹵代溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其組合；所述的酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或其組合；所述其他酮類溶劑為丁酮。
6.根據權利要求1所述的製備方法，所述硫氰酸鹽為硫氰酸鈉、硫氰酸鉀、硫氰酸銨或其組合，所用的量與紅黴素或紅黴素鹽類化合物的摩爾比為0.1:1—5:1。
7.根據權利要求1所述的製備方法，步驟c中，所述體系pH調節在6.0—8.0，採用弱酸作為pH調節劑，所述弱酸為稀醋酸、稀鹽酸、稀硫酸、稀磷酸、稀硝酸或其組合。8.根據權利要求1所述的製備方法，在加入硫氰酸鹽之前過濾除去固體不溶性雜質。
註：該申請要求於2011年08月26日提交中國專利局、申請號為201110248968.2、發明名稱為《一種硫氰酸紅黴素的製備方法》的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用結合在該申請中。
實施方式
- 實施例1
取粗品紅黴素100克，加入丙酮600毫升，置於水浴中加熱至35℃，調節pH至8.5，過濾得濾液，將濾液保溫於35℃，加入硫氰酸鈉，加量摩爾比2∶1，攪拌使其溶解後，使用醋酸調節溶液pH至6.0，緩慢降溫至10℃，保溫約15分鐘後離心分離，使用100毫升純化水淋洗，粉碎後烘乾得硫氰酸紅黴素，其主組分紅黴素A含量85.1％（HPLC方法檢測，以乾品計）。
- 實施例2
取粗品硫氰酸紅黴素150克，加入丙酮600毫升，置於水浴中加熱至45℃，調節pH至10.0，過濾得濾液，將濾液保溫於45℃，加入硫氰酸鉀，加量摩爾比0.2∶1，攪拌使其溶解後，使用稀鹽酸調節溶液pH至7.5，緩慢降溫至0℃，保溫約15分鐘後離心分離，使用100毫升純化水淋洗，粉碎後烘乾得硫氰酸紅黴素，其主組分紅黴素A含量84.7％（HPLC方法檢測，以乾品計）。
- 實施例3
取粗品乳酸紅黴素150克，加入丙酮600毫升，置於水浴中加熱至40℃，調節pH至9.0，過濾得濾液，將濾液保溫於45℃，加入硫氰酸銨，加量摩爾比2∶1，攪拌使其溶解後，使用稀鹽酸調節溶液pH至7.5，緩慢降溫至5℃，保溫約15分鐘後離心分離，使用100毫升純化水淋洗，粉碎後烘乾得硫氰酸紅黴素，其主組分紅黴素A含量84.9％（HPLC方法檢測，以乾品計）。
- 實施例4
取紅黴素及含有其它雜質的混合物150克，加入丙酮600毫升，置於水浴中加熱至45℃，調節pH至9.5，過濾得濾液，將濾液保溫於45℃，加入硫氰酸銨，加量摩爾比2∶1，攪拌使其溶解後，使用稀硫酸調節溶液pH至7.0，緩慢降溫至10℃，保溫約15分鐘後離心分離，使用100毫升純化水淋洗，粉碎後烘乾得硫氰酸紅黴素，其主組分紅黴素A含量85.0％（HPLC方法檢測，以乾品計）。
- 實施例5
取硫氰酸紅黴素及含有其它雜質的混合物150克，加入丙酮600毫升，置於水浴中加熱至47℃，調節pH至10.0，過濾得濾液，將濾液保溫於47℃，加入硫氰酸鉀，加量摩爾比0.2∶1，攪拌使其溶解後，使用稀硝酸調節溶液pH至7.5，緩慢降溫至0℃，保溫約15分鐘後離心分離，使用100毫升丙酮淋洗，粉碎後烘乾得硫氰酸紅黴素，其主組分紅黴素A含量84.9％（HPLC方法檢測，以乾品計）。
- 實施例6
取乳酸紅黴素及含有其它雜質的混合物150克，加入丙酮600毫升，置於水浴中加熱至40℃，滴加氫氧化鉀溶液，調節pH至9.5，過濾得濾液，將濾液保溫於45℃，加入硫氰酸銨，加量摩爾比2∶1，攪拌使其溶解後，使用稀鹽酸調節溶液pH至7.5，緩慢降溫至5℃，保溫約15分鐘後離心分離，使用100毫升純化水淋洗，粉碎後烘乾得硫氰酸紅黴素，其主組分紅黴素A含量84.6％（HPLC方法檢測，以乾品計）。
- 實施例7
取粗品紅黴素（紅黴素及含有其它雜質的混合物）30克，加入純化水300毫升，啟動攪拌，慢慢滴加20％冰醋酸9.9毫升，攪拌約20分鐘，由於粗品含有不溶性雜質，對溶解液進行過濾，向過濾液中滴加20％硫氰酸鈉溶液18.4毫升（0.038摩爾），繼續攪拌，調節pH至7.2，反應約1.5小時，沉澱完全後，冷凍結晶，抽濾，純化水洗滌3次，抽濾後烘乾得硫氰酸紅黴素，其主組分紅黴素A含量74.3％（HPLC方法檢測，以乾品計）。
- 實施例8
HPLC檢測方法和檢測結果
對以上實施例所得到得產品按HPLC色譜、外標法進行檢測，檢測結果如圖1—圖6所示。檢測方法如下：
色譜系統：Agilent1200，色譜柱：XBridgeC84.6毫米×250毫米5微米，檢測器：紫外檢測器，檢測波長：215納米，進樣體積：20微升，柱溫：40℃，流動相：氨水∶乙腈＝57∶43稀釋500倍，流速1.0毫升/分鐘，記錄圖譜時間：60分鐘。
溶液A：取純化水與乙腈按照57∶43比例混合。
標準溶液：精密稱取紅黴素A標準品約80毫克至25毫升容量瓶中，用2毫升乙腈溶解後，用溶液A定容，搖勻，用0.45微米微孔濾膜過濾後進樣。
供試液：精密稱取硫氰酸紅黴素約200毫克至50毫升容量瓶中，用4毫升乙腈溶解後，用溶液A定容，搖勻，用0.45微米微孔濾膜過濾後進樣。
圖8中保留時間RT大約17分鐘的主峰為標準品紅黴素A峰。
硫氰酸紅黴素中主組分紅黴素A組分按下述方法進行計算：
紅黴素A（乾品）％＝（At×Ms×Vt×Ps％）100％/（As×Mt×Vs）/（1—Wt％）
式中：At-供試品溶液進樣紅黴素A峰的峰面積；As-標準溶液兩次進樣紅黴素A峰的平均峰面積；Ms-標準品質量；Mt-供試品質量；Vs-標準溶液體積；Vt-供試品溶液體積；Ps％-紅黴素標準品中紅黴素A的純度；Wt％-供試品水分。
榮譽表彰
2020年7月14日，《一種硫氰酸紅黴素的製備方法》獲得第二十一屆中國專利優秀獎。
