《一種治療肝炎的中藥複方製劑》是廣西梧州製藥（集團）股份有限公司於2010年1月29日申請的發明專利，該專利申請號為2010101033019，公布號為CN101757102A，公布日為2010年6月30日，發明人是許淑清。
《一種治療肝炎的中藥複方製劑》涉及一種治療肝炎的中藥複方製劑。該發明提供了一種治療急性肝炎、慢性肝炎、遷延性肝炎及由於肝炎引起的肝腫大的中藥複方製劑。該發明中藥複方製劑所含的有效成分是由下述原料製成：三七、雞骨草、廣金錢草、人工牛黃、豬膽粉、蛇膽汁。
2021年6月24日，《一種治療肝炎的中藥複方製劑》獲得第二十二屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種治療肝炎的中藥複方製劑
- 申請人：廣西梧州製藥（集團）股份有限公司
- 發明人：許淑清
- 申請號：2010101033019
- 申請日：2010年1月29日
- 公布號：CN101757102A
- 公布日：2010年6月30日
- 地址：廣西壯族自治區梧州市工業園區工業大道1號
- Int. Cl.：A61K36/53; A61P1/16; A61K35/58; A61K35/413; A61K35/583
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,專利榮譽,
專利背景
病毒性肝炎是指由一組肝炎病毒引起的以肝實質細胞變性、壞死為主要病變的一種常見傳染病。2010年1月前已證實引起病毒性肝炎的肝炎病毒有甲型（HAV）、乙型（HBV）、丙型（HCV）、丁型（HDV）、戊型（HEV）及庚型（HGV）六種。病毒性肝炎發病率較高且有不斷升高趨勢，流行地區廣泛，各種年齡及不同性別均可罹患，嚴重危害人類的健康。
根據臨床病理，病毒性肝炎分為普通型病毒肝炎和重型病毒性肝炎。其中，普通型病毒肝炎又可分為急性及慢性兩種類型。
急性肝炎最常見。臨床根據患者是否出現黃疸而分為黃疸型及無黃疸型兩種。中國以無黃疸型多見，且主要為乙型病毒性肝炎，一部分為丙型。黃疸型肝炎病變稍重，病程較短，多見於甲型、丁型和戊型肝炎。黃疸型與無黃疸型肝炎病理變化基本相同。出現的病理變化有：肝臟腫大，質較軟，表面光滑。
慢性肝炎：病毒性肝炎持續半年以上者即為慢性肝炎。病理變化為：肝細胞變性、壞死，有碎片關壞死，纖維組織增生。
慢性遷延性肝炎是指病程超過半年，仍然遷延不愈，症狀、體徵和肝功能異常較輕，無自身免疫系統及其他系統表現的肝炎。病人經常出現輕度乏力、肝區痛、食慾差、腹脹等，亦可無明顯症狀。常伴有肝臟稍大，脾臟有時亦可腫大，但無進行性腫大。一般無黃疸，轉氨酶持續或間歇升高，血漿白蛋白與球蛋白數值基本正常，硫酸鋅濁度正常。病理基礎是脾腎氣虛，熱毒未盡。臨床多見肝鬱脾虛、氣滯血瘀，治療關鍵是整體治療，調肝健脾，消補合用。
在傳統的中醫治肝方中，針對不同病證，一般使用以下中藥單方或組合加減治療，如：逍遙散、柴胡疏肝湯、香砂六君子湯、茵陳蒿湯、附子理中湯、真武湯、滋水清肝飲、龍膽瀉肝湯、血府逐瘀湯、參苓自術散、平胃散等。截至2010年1月，市場上用於肝病輔助治療的西藥口服製劑有：聯苯比酯、多烯磷脂醯膽鹼、硫普羅寧等。重於利膽的西藥有：熊去氧膽酸、苯丙醇、去氫膽酸。市場上的中藥方劑有：龍膽瀉肝丸、參芪肝康膠囊、利膽片、日田青葉膽片、護肝軟膠囊等。在專利網站也檢索到一些治療肝炎的藥物，如從植物山豆根中提取治療肝炎用藥的方法（申請號85100392）、一種治療肝炎的藥物（申請號94118275）。
《一種治療肝炎的中藥複方製劑》的申請人在研究傳統中草藥的基礎上，經過多年的試驗，從廣西民間流傳的中藥驗方出發，利用本地藥材資源，將多種配方進行篩選，找到了對該病治療效果好的幾種藥物而完成了該發明。
發明內容
專利目的
《一種治療肝炎的中藥複方製劑》的目的是提供一種治療急性肝炎、慢性肝炎、遷延性肝炎的中藥複方製劑。
技術方案
《一種治療肝炎的中藥複方製劑》所含的有效成分是由下述重量配比的原料製成的：三七2070-2530、雞骨草3780-4620、廣金錢草1260-1540、人工牛黃198-242、豬膽粉11-15、蛇膽汁54-66；
更確切地，是由下述重量配比的原料製成的：三七2300、雞骨草4200、廣金錢草1400、人工牛黃220、豬膽粉13、蛇膽汁60。
《一種治療肝炎的中藥複方製劑》專利對四氯化碳（CCl4）和D--半乳糖（D-Gal）誘發的大鼠和小鼠肝損害有保護作用；對α-萘異硫氰酸酯誘發小鼠黃疸和對雌激素誘發大鼠肝內膽汁淤積有保護作用；有抑制二甲苯誘發小鼠耳腫脹和抑制角叉菜膠誘發的大鼠足腫脹作用。並有提高小鼠的碳粒廓清速率、提高小鼠熱板痛閾和抑制醋酸誘發的小鼠扭體反應。提示該品具有保肝、利膽、抗炎、止痛和提高免疫功能的作用，可用於急、慢性肝炎，遷延性肝炎。
以下是《一種治療肝炎的中藥複方製劑》中藥製劑的藥材來源：
（1）三七：該品為五加科植物三七Panaxnotoginseng（Burk.）F.H.chen的乾燥根。收載於《中國藥典》2005年版一部第10頁。
（2）雞骨草：該品為豆科植物毛相思子Abrus mollis Hance的乾燥全株，收載於《中國藥典》2005年版一部第134頁。
（3）廣金錢草：該品為豆科植物廣金錢草Desmodum Styracifolium（Osb.）Merr.的乾燥地上部分。收載於《中國藥典》2005年版一部第30頁。
（4）人工牛黃：該品為牛膽粉、膽酸、豬去氧膽酸、牛磺酸、膽紅素、膽固醇、微量元素等製成，收載於《中國藥典》2005年版一部第4頁。
（5）豬膽粉：該品為豬科動物豬Sus Scrofa dommestica Brisson膽汁的乾燥品，收載於《中國藥典》2005年版一部第222頁。
（6）蛇膽汁：該品為眼鏡蛇科、游蛇科和蝰科動物多用蛇的膽汁，收載於《中國藥典》2005年版一部附錄第24頁。
《一種治療肝炎的中藥複方製劑》的有效成分優選如下製備：稱取三七、雞骨草、廣金錢草、人工牛黃、豬膽粉、蛇膽汁，其中三七粉碎成細粉；雞骨草、廣金錢草分別加水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至適量，乾燥，粉碎，備用；將蛇膽汁、豬膽粉與適量的白酒及半量的三七細粉混勻，加入剩餘的三七細粉、人工牛黃及上述雞骨草和廣金錢草的提取物，混勻，滅菌，過篩，得乾膏粉。
《一種治療肝炎的中藥複方製劑》的有效成分亦可採取如下製備方法：將三七、雞骨草、廣金錢草、人工牛黃、豬膽粉一起水煎2次，各3小時，合併煎液，過濾，得到所述原料的水提液，加入蛇膽汁，再加入乙醇至醇含量達到60％，沉澱，上清液回收乙醇，濃縮，乾燥成乾膏粉。
《一種治療肝炎的中藥複方製劑》的有效成分亦可採取如下製備方法：將三七、雞骨草、廣金錢草、人工牛黃、豬膽粉、蛇膽汁加乙醇提取2次，各2小時，合併提取液。濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.10~1.3（70攝氏度）的清膏，乾燥並製成乾膏粉。
《一種治療肝炎的中藥複方製劑》可以將其有效成分和/或藥學上可接受的載體一起製成各種常用劑型，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、茶劑、合劑、糖漿劑、散劑等。
《一種治療肝炎的中藥複方製劑》的藥學上可接受的載體包括但不限於：賦形劑，如澱粉及其衍生物、糊精、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、微分矽膠等；崩解劑，如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素等；潤滑劑，如硬脂酸鎂等；包糖衣材料，如蔗糖、滑石粉、明膠、色素、川蠟等；薄膜包衣材料，如胃溶型水、醇包衣材料等。
改善效果
《一種治療肝炎的中藥複方製劑》的中藥複方製劑對治療肝炎具有很好的優點和有益效果，這種優點和有益效果可以通過以下臨床觀察證明。
觀察目的：考察《一種治療肝炎的中藥複方製劑》對急、慢性肝炎屬濕熱熏蒸證者的臨床療效及不良反應。
- 觀察對象與方法
一、病例選擇
（一）病原學診斷
甲型：以下4項中具備任何1項者：
1、急性期肝炎患者血清抗-HAVIgM陽性；
2、急性期及恢復期雙份血清抗-HAVIgG效價呈4倍以上增高；
3、急性早期糞便抗-HAV免疫電鏡檢查到HAV顆粒；
4、急性早期糞便中查到HAAg。
乙型：以下4項中具備任何1項者：
1、血清HbsAg陽性，或HbeAg陽性；
2、血清HbsAg陽性，但抗-HbcIgM陽性，或抗-HBs、或抗-HBc陽性；
3、血清HBV-DNA或DNA多聚酶陽性，或HbeAg、或抗Hbe陽性；
4、HBV感染指標不明顯或只有抗-HBc 1項指標陽性，而肝內HbcAg、HbsAg或HBV-DNA陽性。
（二）臨床分型
1、急性黃疸型肝炎：（1）急性起病；（2）具有不同程度的肝炎症狀、體徵及化驗異常；（3）血清總膽紅質（TBIL）＞17.1微摩爾/升，尿膽紅素陽性；（4）能排除其他原因引起的黃疸。
2、急性無黃疸型肝炎：
（1）流行病學資料：密切接觸史：指與已確診為病毒性肝炎病人（特別是急性期）同吃、同住、同生活或經常接觸肝炎病毒污染物（如血液、糞便）而未採取防護措施者；注射史：指半年內曾接受輸血、血液製品及消毒不嚴格的藥物注射、免疫接種、針刺治療等。
（2）症狀：指近期內出現的、持續幾天以上的、無其他原因解釋的症狀，如乏力、食慾減退、噁心、厭油膩、腹脹、溏便、肝區痛等。
（3）體徵：指肝腫大且動態性變化並有壓痛。部份病人可有脾腫大。
（4）化驗：主要指ALT活力增高。
凡流行病學資料、症狀、體徵、化驗4項中3項明顯陽性（應包括化驗陽性），或化驗及體徵，或化驗及症狀均明顯陽性，並排除其他疾病者可確診。
凡近期內單項ALT增高，或僅有症狀、體徵，或僅有流行病學史及（2）、（3）兩項中1項，均為可疑者。如病原學診斷為陽性，且排除其他疾病，可以確診。
3、慢性遷延性肝炎：有確診或可疑的急性肝炎病史（有時不明確），病程超過半年尚未痊癒，病情較輕，可有肝區痛和乏力，可有ALT升高或輕度肝功能損害，而不夠診斷慢性活動性肝炎者。
4、慢性活動性肝炎：（1）症狀：既往有肝炎史（有時不明確），現階段有較明顯的肝炎症狀，如乏力、食慾差、腹脹、溏便等；（2）體徵：肝腫大，質地中等硬度以上，可黃疸、蜘蛛痣、肝病面容、肝掌或脾腫大，而排除其他原因者；（3）實驗室檢查：ALT活力反覆或持續升高，或血漿白蛋白明顯降低，或白/球蛋白比例明顯異常，或丙種球蛋白明顯增高，或SB長期反覆增高；（4）肝外器官表現：如關節炎、腎炎、脈管炎、皮疹或乾燥綜合症等，其中以腎炎較多見。以上4項中有3項為陽性，或（2）、（3）兩項為陽性，均可診斷為慢性活動性肝炎。
（三）濕熱熏蒸證中醫辨證標準
面目周身俱黃，呈現橘子色，煩熱脘悶，納呆嘔吐，口苦而乾，脅痛腹脹，倦怠無力，或皮膚瘙癢，小便黃赤，大便秘結或溏，舌苔黃膩，脈弦滑數。
（四）肝功能損害診斷標準：符合以下其中之一項者
1、谷丙轉氨酶（ALT）＞40u（Reitman法）。
2、血清總膽紅質（TBIL）＞17.1微摩爾/升。
3、直接膽紅質（DBIL）＞3.42微摩爾/升。
二、納入病例標準
1、納入標準，符合以下標準者可納入觀察對象：（1）實驗室檢查表現肝功能有損害，谷丙轉氨酶（ALT）＞40u（Reitman法）；（2）西醫診斷急、慢性B型肝炎診斷標準；（3）中醫診斷符合濕熱熏蒸證。
2、排除標準：（1）經檢查證實由藥物中毒、乙醇中毒或惡性腫瘤所引起的肝功能損害者；（2）年齡在18歲以下或65歲以上，妊娠或哺乳期婦女，對該藥過敏者；（3）合併有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者；（4）不符合納入標準，末按規定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
三、中醫見證輕重程度分級標準及記分法
程度 | 輕度（2分） | 中度（4分） | 重度（6分） |
|---|---|---|---|
黃疸 | 鞏膜輕度黃染 | 鞏膜明顯黃染 | 黃染深，身目俱黃 |
脅痛 | 輕微，持續1~2小時 | 較甚，持續3~4小時 | 重，持續4小時以上 |
納呆 | 飲食無味，食量不足1/3 | 食慾差，飲食減少1/3~2/3 | 無食慾，飲食減少2/3以上 |
嘔惡 | 2日內偶有 | 1~2次/日 | 每日半天以上 |
口苦而乾 | 微覺口苦，口乾不思飲水 | 口苦較甚，口乾，得飲緩解 | 口苦甚，口乾，得飲不解 |
脘痞腹脹 | 輕，間有或2小時內緩解 | 較甚，持續2~4小時 | 重，持續4小時以上或腹脹拒按 |
倦怠乏力 | 稍倦，不耐勞力，可作輕體力勞動 | 倦怠較重，勉強支持日常活動 | 四肢無力，不能堅持日常活動 |
便溏 | 大便初條後溏 | 大便稍溏或不成形，每日1~2次 | 大便糊狀，每日3次或3次以上 |
註：舌脈：具體描述，不記分。
四、觀察方法（採用區組隨機、對照、非盲法觀察）
1、觀察對象：共觀察800例。治療組400例，對照組400例。採用查隨機數字排列表法（數字排列表見附表），按1∶1進行治療組與對照組的區組隨機分組。
（1）80例區組隨機分組方法：①將80例受試者分成含量為10的8個區組，1~8為第一區組，9~16為第二區組，余類推；②查隨機數字排列表，用抽籤法隨機抽取10行，每行取隨機數字1~8；③按所取隨機數字出現的先後排列，凡奇數者（1、3、5、7）分配到A組，偶數者（2、4、6、8）分配到B組。
（2）60例區組隨機分組方法：①將60例受試者分成含量為10的6個區組，1~6為第一區組，7~12為第二區組，余類推；②查隨機數字排列表，用抽籤法隨機抽取10行，每行取隨機數字1~6；③按所取隨機數字出現的先後排列，凡奇數者（1、3、5）分配到A組，偶數者（2、4、6）分配到B組。
2、用法用量：（1）治療組：《一種治療肝炎的中藥複方製劑》實施例1，口服，每次2粒，每日3次；（2）對照組：雞骨草膠囊，口服，每次4粒，每日3次。
3、療程：急性肝炎：4周；慢性肝炎：3個月。
4、觀察期間不用治療該病的其它類似藥物。
五、觀察指標
1、安全性檢查：（1）一般體檢項目；（2）血、尿、便常規檢查；（3）心、腎功能檢查。
2、療效性觀測：（1）相關症狀與體徵；（2）肝功能的改變。
六、近期療效評定標準
1、急性肝炎：（1）有效：主要症候群消失；肝脾腫大消失或回縮，肝區無明顯壓痛和叩痛；肝功能檢查正常。見症積分減少70％以上；（2）無效：未達有效標準。
2、慢性肝炎：（1）有效：主要症候群消失或基本消失；肝脾腫大穩定不變，且無明顯壓痛及叩痛；肝功能檢查正常或原值下降50％以上。見症積分減少70％以上；（2）無效：未達有效標準。
七、統計學處理
等級資料用Ridit分析法，計數資料用X檢驗，計量資料用t（U）檢驗。
- 結果
一、一般資料與可比性檢查
1、性別比較：
組別 | 例數 | 男 | 女 | X值 | |
|---|---|---|---|---|---|
急性A肝 | 治療組 | 100 | 53 | 47 | 0.32 |
對照組 | 100 | 57 | 43 | ||
急性B肝 | 治療組 | 100 | 54 | 46 | 0.72 |
對照組 | 100 | 48 | 52 | ||
慢遷肝 | 治療組 | 100 | 53 | 47 | 0.18 |
對照組 | 100 | 50 | 50 | ||
慢活肝 | 治療組 | 100 | 50 | 50 | 0.72 |
對照組 | 100 | 56 | 44 | ||
註：為治療組和對照組進行X檢驗的X值。
各病種治療組和對照組性別比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
2、年齡比較
組別 | 例數 | ~27 | ~37 | ~47 | ~57 | 58~ | U值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
急性A肝 | 治療組 | 100 | 42 | 37 | 17 | 2 | 2 | 0.36 |
對照組 | 100 | 43 | 40 | 13 | 2 | 2 | ||
急性B肝 | 治療組 | 100 | 46 | 37 | 10 | 5 | 0 | 1.20 |
對照組 | 100 | 52 | 42 | 3 | 2 | 1 | ||
慢遷肝 | 治療組 | 100 | 35 | 45 | 12 | 7 | 1 | 0.12 |
對照組 | 100 | 33 | 47 | 16 | 1 | 3 | ||
慢活肝 | 治療組 | 100 | 44 | 39 | 12 | 4 | 1 | 1.78 |
對照組 | 100 | 31 | 45 | 18 | 5 | 1 | ||
註：為治療組和對照組進行Ridit分析的U值。
各病種治療組和對照組年齡比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
3、病程比較
組別 | 例數 | ~1月 | ~3月 | ~5月 | ~6月 |
|---|---|---|---|---|---|
治療組 | 100 | 49 | 44 | 5 | 2 |
對照組 | 100 | 53 | 38 | 8 | 1 |
註：治療組和對照組病程比較，U＝0.34，P＞0.05，差異無顯著性意義。
組別 | 例數 | ~1月 | ~3月 | ~5月 | ~6月 | U |
|---|---|---|---|---|---|---|
治療組 | 100 | 46 | 43 | 8 | 3 | 0.53 |
對照組 | 100 | 42 | 46 | 7 | 5 |
註：治療組和對照組病程比較，U＝0.53，P＞0.05，差異無顯著性意義。
組別 | 例數 | ~1年 | ~3年 | ~5年 | 6年~ | U |
|---|---|---|---|---|---|---|
治療組 | 100 | 45 | 40 | 9 | 6 | 0.89 |
對照組 | 100 | 38 | 44 | 13 | 5 |
註：治療組和對照組病程比較，U＝0.89，P＞0.05，差異無顯著性意義。
組別 | 例數 | ~1年 | ~3年 | ~5年 | 6年~ |
|---|---|---|---|---|---|
治療組 | 100 | 33 | 49 | 17 | 1 |
對照組 | 100 | 37 | 45 | 12 | 6 |
註：治療組和對照組病程比較，U＝0.29，P＞0.05，差異無顯著性意義。
4、治療前總積分比較：
組別 | 例數 | 治療前積分 | U值 | |
|---|---|---|---|---|
急性A肝 | 治療組 | 100 | 35.52±12.47 | 0.48 |
對照組 | 100 | 35.60±14.16 | ||
急性B肝 | 治療組 | 100 | 36.80±12.24 | 0.29 |
對照組 | 100 | 35.76±13.94 | ||
慢遷肝 | 治療組 | 100 | 22.20±6.11 | 0.39 |
對照組 | 100 | 22.48±7.95 | ||
慢活肝 | 治療組 | 100 | 26.80±8.79 | 0.38 |
對照組 | 100 | 26.42±8.90 | ||
註：為治療組與對照組進行t檢驗的U值。
各病種治療前總積分比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
上述治療前可比性檢測表明，兩組在性別、年齡、病程、治療前病情等比較，差異均無顯著性意義。提示影響兩組預後的主要因素具有均衡性。
二、療效比較
1、總療效比較：
組別 | 例數 | 有效（%） | 無效（%） | X值 | |
|---|---|---|---|---|---|
急性A肝 | 治療組 | 100 | 89（89.0） | 11（11.0） | 2.45 |
對照組 | 100 | 95（95.0） | 5（5.0） | ||
急性B肝 | 治療組 | 100 | 82（82.0） | 18（18.0） | 2.66 |
對照組 | 100 | 90（90.0） | 10（10.0） | ||
慢遷肝 | 治療組 | 100 | 76（76.0） | 24（24.0） | 0.91 |
對照組 | 100 | 70（70.0） | 30（30.0） | ||
慢活肝 | 治療組 | 100 | 64（64.0） | 36（36.0） | 1.68 |
對照組 | 100 | 55（55.0） | 45（45.0） | ||
註：為治療組和對照組進行X檢驗的X值。
各病種治療組和對照組療效比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
2、臨床症狀療效比較：
組別 | 例數 | 改善3級 | 改善2級 | 改善1級 | 無改善 | U值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
黃疸 | 治療組 | 100 | 11 | 21 | 57 | 11 | 1.61 |
對照組 | 100 | 15 | 27 | 53 | 5 | ||
脅痛 | 治療組 | 100 | 16 | 28 | 46 | 10 | 1.59 |
對照組 | 100 | 21 | 33 | 42 | 4 | ||
納呆 | 治療組 | 100 | 18 | 34 | 39 | 9 | 1.72 |
對照組 | 100 | 25 | 38 | 33 | 4 | ||
嘔惡 | 治療組 | 45 | 0 | 10 | 34 | 1 | 1.73 |
對照組 | 48 | 0 | 20 | 28 | 0 | ||
口苦而乾 | 治療組 | 100 | 13 | 29 | 40 | 18 | 1.88 |
對照組 | 100 | 19 | 34 | 38 | 9 | ||
脘痞腹脹 | 治療組 | 100 | 14 | 32 | 40 | 14 | 1.50 |
對照組 | 100 | 18 | 38 | 36 | 8 | ||
倦怠乏力 | 治療組 | 100 | 9 | 18 | 60 | 13 | 1.81 |
對照組 | 100 | 13 | 25 | 56 | 6 | ||
便溏 | 治療組 | 37 | 0 | 12 | 18 | 7 | 1.16 |
對照組 | 52 | 1 | 19 | 29 | 3 | ||
組別 | 例數 | 恢復正常 | 回縮 | 穩定不變 | 較治前增大 | U值 | |
肝腫大 | 治療組 | 100 | 44 | 45 | 11 | 0 | 1.83 |
對照組 | 100 | 57 | 38 | 5 | 0 | ||
脾腫大 | 治療組 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | - |
對照組 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
註：為治療組與對照組進行Ridit分析的U值。
治療後，各見證均有明顯好轉，P＜0.01；但治療組與對照組比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
組別 | 例數 | 改善3級 | 改善2級 | 改善1級 | 無改善 | U值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
黃疸 | 治療組 | 100 | 7 | 12 | 63 | 18 | 1.87 |
對照組 | 100 | 10 | 20 | 60 | 10 | ||
脅痛 | 治療組 | 100 | 8 | 27 | 48 | 17 | 1.87 |
對照組 | 100 | 13 | 34 | 43 | 10 | ||
納呆 | 治療組 | 100 | 15 | 25 | 45 | 15 | 1.82 |
對照組 | 100 | 20 | 35 | 34 | 11 | ||
嘔惡 | 治療組 | 46 | 0 | 7 | 32 | 7 | 1.76 |
對照組 | 54 | 0 | 14 | 39 | 1 | ||
口苦而乾 | 治療組 | 100 | 10 | 23 | 47 | 20 | 1.93 |
對照組 | 100 | 16 | 30 | 41 | 13 | ||
脘痞腹脹 | 治療組 | 100 | 11 | 24 | 46 | 19 | 1.92 |
對照組 | 100 | 19 | 27 | 43 | 11 | ||
倦怠乏力 | 治療組 | 100 | 8 | 15 | 59 | 18 | 1.89 |
對照組 | 100 | 13 | 22 | 54 | 11 | ||
便溏 | 治療組 | 30 | 0 | 8 | 10 | 12 | 1.90 |
對照組 | 41 | 0 | 15 | 20 | 5 | ||
組別 | 例數 | 恢復正常 | 回縮 | 穩定不變 | 較治前增大 | U值 | |
肝腫大 | 治療組 | 100 | 33 | 49 | 18 | 0 | 1.66 |
對照組 | 100 | 43 | 47 | 10 | 0 | ||
脾腫大 | 治療組 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | - |
對照組 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
註：為治療組與對照組進行Ridit分析的U值。
治療後，各見證均有明顯好轉，P＜0.01；但治療組與對照組比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
組別 | 例數 | 改善3級 | 改善2級 | 改善1級 | 無改善 | U值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
黃疸 | 治療組 | 40 | 0 | 0 | 32 | 8 | 1.07 |
對照組 | 35 | 0 | 0 | 23 | 12 | ||
脅痛 | 治療組 | 100 | 0 | 23 | 53 | 24 | 1.31 |
對照組 | 100 | 0 | 15 | 55 | 30 | ||
納呆 | 治療組 | 100 | 9 | 23 | 49 | 19 | 1.70 |
對照組 | 100 | 3 | 18 | 54 | 25 | ||
嘔惡 | 治療組 | 25 | 0 | 8 | 15 | 2 | 1.39 |
對照組 | 21 | 0 | 3 | 14 | 4 | ||
口苦而乾 | 治療組 | 100 | 7 | 19 | 48 | 26 | 1.76 |
對照組 | 100 | 3 | 12 | 51 | 34 | ||
脘痞腹脹 | 治療組 | 100 | 0 | 16 | 63 | 21 | 1.92 |
對照組 | 100 | 0 | 10 | 56 | 34 | ||
倦怠乏力 | 治療組 | 100 | 9 | 24 | 45 | 22 | 1.95 |
對照組 | 100 | 4 | 17 | 48 | 31 | ||
便溏 | 治療組 | 22 | 0 | 4 | 16 | 2 | 1.59 |
對照組 | 22 | 0 | 0 | 17 | 5 | ||
組別 | 例數 | 恢復正常 | 回縮 | 穩定不變 | 較治前增大 | U值 | |
肝腫大 | 治療組 | 100 | 19 | 57 | 24 | 0 | 1.34 |
對照組 | 100 | 11 | 59 | 30 | 0 | ||
脾腫大 | 治療組 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | - |
對照組 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
註：為治療組與對照組進行Ridit分析的U值。
治療後，各見證均有明顯好轉，P＜0.01；但治療組與對照組比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
組別 | 例數 | 改善3級 | 改善2級 | 改善1級 | 無改善 | U值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
黃疸 | 治療組 | 69 | 0 | 0 | 59 | 10 | 1.32 |
對照組 | 61 | 0 | 0 | 44 | 17 | ||
脅痛 | 治療組 | 100 | 0 | 16 | 48 | 36 | 1.63 |
對照組 | 100 | 0 | 7 | 48 | 45 | ||
納呆 | 治療組 | 100 | 0 | 21 | 50 | 29 | 1.67 |
對照組 | 100 | 0 | 14 | 46 | 40 | ||
嘔惡 | 治療組 | 31 | 0 | 0 | 27 | 4 | 1.16 |
對照組 | 30 | 0 | 0 | 21 | 9 | ||
口苦而乾 | 治療組 | 100 | 3 | 9 | 46 | 42 | 1.55 |
對照組 | 100 | 1 | 6 | 40 | 53 | ||
脘痞腹脹 | 治療組 | 100 | 4 | 8 | 54 | 34 | 1.76 |
對照組 | 100 | 1 | 4 | 50 | 45 | ||
倦怠乏力 | 治療組 | 100 | 0 | 7 | 52 | 41 | 1.31 |
對照組 | 100 | 0 | 3 | 47 | 50 | ||
便溏 | 治療組 | 36 | 0 | 9 | 21 | 6 | 1.79 |
對照組 | 35 | 0 | 4 | 19 | 12 | ||
組別 | 例數 | 恢復正常 | 回縮 | 穩定不變 | 較治前增大 | U值 | |
肝腫大 | 治療組 | 100 | 0 | 64 | 36 | 0 | 1.10 |
對照組 | 100 | 0 | 55 | 45 | 0 | ||
脾腫大 | 治療組 | 26 | 0 | 16 | 10 | 0 | 0.69 |
對照組 | 22 | 0 | 11 | 11 | 0 | ||
註：為治療組與對照組進行Ridit分析的U值。
治療後，各見證均有明顯好轉，P＜0.01；但治療組與對照組比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
3、肝功能療效比較：
組別 | 例數 | 恢復正常 | 較原值下降50%以上 | 較原值下降不到50% | U值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
TBIL | 治療組 | 100 | 52 | 42 | 6 | 1.27 |
對照組 | 100 | 61 | 37 | 2 | ||
DBIL | 治療組 | 100 | 50 | 42 | 8 | 1.77 |
對照組 | 100 | 63 | 34 | 3 | ||
ALT | 治療組 | 100 | 46 | 41 | 13 | 1.49 |
對照組 | 100 | 55 | 40 | 5 | ||
註：為治療組與對照組進行Ridit分析的U值。
治療後，各組肝功能均有明顯好轉，P＜0.01；但治療組與對照組比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
組別 | 例數 | 恢復正常 | 較原值下降50%以上 | 較原值下降不到50% | U值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
TBIL | 治療組 | 100 | 40 | 47 | 13 | 1.19 |
對照組 | 100 | 47 | 46 | 7 | ||
DBIL | 治療組 | 100 | 43 | 45 | 12 | 1.00 |
對照組 | 100 | 51 | 39 | 10 | ||
ALT | 治療組 | 100 | 33 | 49 | 18 | 1.66 |
對照組 | 100 | 43 | 47 | 10 | ||
註：為治療組與對照組進行Ridit分析的U值。
治療後，各組肝功能均有明顯好轉，P＜0.01；但治療組與對照組比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
組別 | 例數 | 恢復正常 | 較原值下降50%以上 | 較原值下降不到50% | U值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
TBIL | 治療組 | 100 | 31 | 53 | 16 | 1.56 |
對照組 | 100 | 20 | 59 | 21 | ||
DBIL | 治療組 | 100 | 26 | 57 | 17 | 1.36 |
對照組 | 100 | 18 | 59 | 23 | ||
ALT | 治療組 | 100 | 19 | 57 | 24 | 1.34 |
對照組 | 100 | 11 | 59 | 30 | ||
註：為治療組與對照組進行Ridit分析的U值。
治療後，各組肝功能均有明顯好轉，P＜0.01；但治療組與對照組比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
組別 | 例數 | 恢復正常 | 較原值下降50%以上 | 較原值下降不到50% | U值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
TBIL | 治療組 | 100 | 0 | 74 | 26 | 1.71 |
對照組 | 100 | 0 | 60 | 40 | ||
DBIL | 治療組 | 100 | 0 | 72 | 28 | 1.35 |
對照組 | 100 | 0 | 61 | 39 | ||
ALT | 治療組 | 100 | 0 | 64 | 36 | 1.10 |
對照組 | 100 | 0 | 55 | 45 | ||
註：為治療組與對照組進行Ridit分析的U值。
治療後，各組肝功能均有明顯好轉，P＜0.01；但治療組與對照組比較，P均＞0.05，差異無顯著性意義。
三、安全性檢測
1、治療組與開放治療組：
（1）血常規：治療前檢測了400例，其中在正常範圍的400例治療後複查，均未見異常。
（2）尿常規：治療前檢測了400例，其中在正常範圍的400例治療後複查，均未見異常。
（3）大便常規：治療前檢測了400例，其中在正常範圍的275例治療後複查，均未見異常。
（4）心電圖：治療前檢測了400例，其中在正常範圍的383例治療後複查，均未見異常。
（5）BCr：治療前檢測了400例，其中在正常範圍的400例治療後複查，均未見異常。
（6）BUN：治療前檢測了400例，其中在正常範圍的400例治療後複查，均未見異常。
2、對照組：
（1）血常規：治療前檢測了400例，其中在正常範圍的400例治療後複查，均未見異常。
（2）尿常規：治療前檢測了400例，其中在正常範圍的400例治療後複查，均未見異常。
（3）大便常規：治療前檢測了400例，其中在正常範圍的250例治療後複查，均未見異常。
（4）心電圖：治療前檢測了400例，其中在正常範圍的387例治療後複查，均未見異常。
（5）BCr：治療前檢測了400例，其中在正常範圍的400例治療後複查，均未見異常。
（6）BUN：治療前檢測了400例，其中在正常範圍的400例治療後複查，均未見異常。
四、不良反應觀察
兩組用藥後均未出現不良反應症狀。
- 討論與結論
1、治療組治療濕熱熏蒸證急性A型肝炎、急性B型肝炎、慢性遷延性肝炎和慢性活動性肝炎的臨床總有效率分別為89％、82％、76％和64％；對照組治療濕熱熏蒸證急性A型肝炎、急性B型肝炎、慢性遷延性肝炎和慢性活動性肝炎的臨床總有效率分別為95％、90％、70％和55％，兩組比較無顯著性差異。提示《一種治療肝炎的中藥複方製劑》實施例1對濕熱熏蒸證急慢性肝炎均有較好的臨床療效，與對照藥相似。
2、臨床症狀療效結果表明，濕熱熏蒸證急性A型肝炎、急性B型肝炎、慢性遷延性肝炎和慢性活動性肝炎各組病人治療後黃疸、脅痛、納呆、嘔惡、口苦而乾、脘痞腹脹、倦怠乏力、便溏以及肝脾腫大等症狀體徵均有明顯改善。兩組比較，差異無顯著性意義。提示《一種治療肝炎的中藥複方製劑》實施例1可明顯改善濕熱熏蒸證急性A型肝炎、急性B型肝炎、慢性遷延性肝炎和慢性活動性肝炎的臨床症狀，與對照藥相似。
3、肝功能療效結果表明，治療後各組肝功能均有明顯好轉，P＜0.01；但治療組與對照組比較，差異無顯著性意義。提示《一種治療肝炎的中藥複方製劑》實施例1對濕熱熏蒸證性A型肝炎、急性B型肝炎、慢性遷延性肝炎和慢性活動性肝炎患者均有明顯的保肝護肝作用，與對照藥相似。
4、該研究對400例治療組患者進行了血、尿、便常規檢查，心電圖和腎功能檢查，均未發現明顯不良反應和毒副作用，提示該品臨床使用安全可靠。
- 長期毒性試驗
摘要：《一種治療肝炎的中藥複方製劑》實施例1分別以9.84、4.92、2.46克藥材/千克/日（分別相當於臨床日劑量0.082克藥材/千克/日的120倍、60倍、30倍）給大鼠灌胃給藥，連續6個月。動物的一般表現、血常規、肝腎功能、主要臟器組織學檢查，未發現明顯的毒性反應發生。
試驗目的：考察該品連續重複給藥對動物所產生的毒性反應及其嚴重程度，為臨床安全用藥提供參考。
受試藥物：《一種治療肝炎的中藥複方製劑》實施例1，每粒（0.3克）相當於總藥材0.82克，批號20030321，臨床用量為每次2粒，一日2-3次。臨用時以蒸餾水配製成所需濃度使用。各組用藥劑量以藥材克/千克體重表示。
試驗動物：Wistar大白鼠，普通級，廣西中醫學院實驗動物室提供（合格證號：桂醫動字第11005號），大鼠分性別分籠飼養，每籠5隻，餵標準顆粒料，實驗室溫度23±3攝氏度，相對濕度70±5％。
試驗方法：參照《中藥新藥研究技術要求》中長期毒性試驗方法進行。選取健康正常大白鼠160隻，體重95±15克，隨機分為4個組，每組40隻，雌雄各半。給藥方法模擬該品臨床給藥途徑（口服），採用灌胃給藥，每天一次，每次20毫升/千克體重。劑量設定分別為臨床日劑量（4.92克藥材/60千克）的120倍、60倍、30倍，相當於總藥材9.84克/千克、4.92克/千克、2.46克/千克三個劑量組和一個蒸餾水對照組。藥後每周稱一次體重，按體重調整給藥量。給藥期間觀察動物進食、活動、糞便等一般表現及毒性反應情況。給藥滿3個月時，每組處死12隻（雌雄各6隻），末次藥後第二天，每組處死16隻（雌雄各8隻）大鼠，取血檢測血液學和血液生化學指標。用BC2000型全自動血細胞分析儀測血液學指標；用玻片法測定凝血時間；用日本奧林巴斯AU-400型全自動生化分析儀測定血液生化學指標。並取各鼠的心、肝、脾、肺、腎、子宮、卵巢、睪丸稱重，計算每100克體重相應臟器係數。同時留取各鼠的心、肝、脾、肺、腎、胃、小腸、腎上腺、卵巢、睪丸作病理組織學檢查。剩餘大鼠停藥觀察2周按同樣方法檢測上述指標。各給藥組測定值與蒸餾水組比較，用t值法或校正t值法進行統計學分析，測定結果綜合評價藥物的安全性。
試驗周期：長期毒性試驗時間為6個月（停藥後觀察2周）。
觀察指標：1、一般表現：進食、體重、外觀行為、活動、糞便等；2、血液學指標：紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（HB）、血小板計數（PLT）、白細胞計數（WBC）及其分類：淋巴細胞（LYM）、中間細胞（MID）、粒細胞（Gran）、凝血時間（CT）；3、生化學指標：谷丙轉氨酶（ALT）、穀草轉氨酶（AST）、血清總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（G）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、總膽固醇（CHOL）、鹼性磷酸酶（ALP）、葡萄糖（GLU）；4、主要臟器肉眼和組織學檢查。
試驗結果：1、一般情況：給藥期間，各組大鼠的外觀行為、四肢活動、進食正常；糞便性狀為棕褐色藥性便。給藥及停藥期間，大鼠體重增長正常，給藥組與正常對照組之間差異無顯著性意義；2、血液學檢查：給藥中期、給藥6個月和停藥2周，給藥組與正常對照組比較，各指標無顯著性差異；3、血液生化學檢查：給藥中期、給藥6個月及停藥2周，各檢測值給藥組與蒸餾水組之間差異無顯著性意義；4、臟器係數檢查：給藥中期、給藥6個月及停藥後2周，給藥組與正常對照組比較大鼠的臟器係數差異無顯著性意義。
結語：《一種治療肝炎的中藥複方製劑》實施例1以9.84克、4.92克及2.46克藥材/千克/日給大鼠灌胃給藥，連續6個月，大鼠的一般狀況良好，體重增長正常；血液學檢查、血液生化學檢查及臟器係數檢查，給藥組與對照組之間差異無顯著性意義。主要臟器的病理組織學檢查，未見因藥物毒性引起的明顯病理改變。以上結果提示按《一種治療肝炎的中藥複方製劑》實施例1按臨床擬用的劑量、途徑及療程使用應是安全的。
- 急性毒性試驗
試驗目的：觀察該品最大濃度、最大允許給藥體積一日三次灌胃給藥後，動物的毒性反應情況，測定最大耐受量及相當臨床劑量的倍數。
受試藥物：《一種治療肝炎的中藥複方製劑》實施例1，每粒相當於藥材0.82克，臨床用量以成人體重60公斤計，每公斤體重為0.082克生藥。實驗前用蒸餾水配成最大濃度（以灌胃針頭能抽吸為度）。
動物：NIH小鼠體重19-22克，20隻，雌雄各半，廣西中醫學院實驗動物室提供。合格證號：桂醫動字第11004號。動物分性別飼養，每籠10隻。餵標準顆粒飼料，實驗室溫度23±3攝氏度，相對濕度70±5％。
試驗方法：選用正常小鼠20隻，禁食12小時後，將該品按每次40毫升/千克體重灌胃給藥，一日三次。觀察記錄7天內各動物的活動、糞便、進食和體重等情況變化。
試驗結果：一目內灌胃該品120毫升/千克（相當藥材61.2克/千克），7天內小鼠的外觀、行為、四肢活動、皮膚、進食、排泄等均未見異常，無動物死亡，體重增長正常。
劑量（克/千克） | 動物數 | 給藥前體重 | 給藥後7天體重 | 增重率 |
|---|---|---|---|---|
61.2 | 20 | 20.3±1.1 | 23.4±1.23 | 15.3 |
結論：《一種治療肝炎的中藥複方製劑》實施例1給小鼠灌胃61.2克生藥/千克/日，相當於臨床日劑量（0.082克/千克）的746倍，未見小鼠死亡。提示，該品按臨床擬用劑量和用藥途徑應是安全的。
技術領域
《一種治療肝炎的中藥複方製劑》涉及一種治療肝炎的中藥複方製劑，具體而言，該發明涉及一種治療急性肝炎、慢性肝炎、遷延性肝炎的中藥複方製劑。
權利要求
1.一種治療肝炎的中藥複方製劑，它是由有效成分和/或藥學上可接受的載體組成，其特徵在於它所含的有效成分是由下述重量配比的原料製成：三七2070-2530、雞骨草3780-4620、廣金錢草1260-1540、人工牛黃198-242、豬膽粉11-15、蛇膽汁54-66。
2.根據權利要求1所述的中藥複方製劑，其特徵在於它所含的有效成分是由下述重量配比的原料製成：三七2185-2415、雞骨草3990-4410、廣金錢草1330-1470、人工牛黃209-231、豬膽粉12-14、蛇膽汁57-63。
3.根據權利要求1或2所述的中藥複方製劑，其特徵在於它所含的有效成分是由下述重量配比的原料製成：三七2300、雞骨草4200、廣金錢草1400、人工牛黃220、豬膽粉13、蛇膽汁60。
實施方式
- 實施例1：浸膏粉1的製備
稱取下列重量的原料：三七2300克、雞骨草4200克、廣金錢草1400克、人工牛黃220克、豬膽粉13克、蛇膽汁60克。
三七粉碎成細粉；雞骨草、廣金錢草分別加8倍水煎煮二次，每次2.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.2-1.3（75攝氏度），乾燥，粉碎，備用；將蛇膽汁、豬膽粉與40毫升白酒及半量的三七細粉混勻，加入剩餘的三七細粉、人工牛黃及上述雞骨草和廣金錢草的提取物，混勻，滅菌，過篩，得乾浸膏粉。
- 實施例2：浸膏粉2的製備
稱取下列重量的原料：三七2185克、雞骨草4410克、廣金錢草1330克、人工牛黃231克、豬膽粉12克、蛇膽汁63克。
三七粉碎成細粉；雞骨草、廣金錢草分別加8倍水煎煮二次，每次2.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25-1.4（70攝氏度），乾燥，粉碎，備用；將蛇膽汁、豬膽粉與50毫升白酒及半量的三七細粉混勻，加入剩餘的三七細粉、人工牛黃及上述雞骨草和廣金錢草的提取物，混勻，滅菌，過篩，得乾浸膏粉。
- 實施例3：浸膏粉3的製備
稱取下列重量的原料：三七2415克、雞骨草3990克、廣金錢草1470克、人工牛黃209克、豬膽粉14克、蛇膽汁57克。
三七粉碎成細粉；雞骨草、廣金錢草分別加8倍水煎煮二次，每次2.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15-1.25（80攝氏度），乾燥，粉碎，備用；將蛇膽汁、豬膽粉與45毫升白酒及半量的三七細粉混勻，加入剩餘的三七細粉、人工牛黃及上述雞骨草和廣金錢草的提取物，混勻，滅菌，過篩，得乾浸膏粉。
- 實施例4：《一種治療肝炎的中藥複方製劑》膠囊劑的製備
將按實施例1製得的浸膏粉，加入0.3％硬脂酸鎂，混勻，裝入膠囊，製成膠囊劑。
- 實施例5：丸劑的製備
將按實施例2製得的浸膏粉，再拌入20~80％蜜糖或水，製成丸劑。
- 實施例6：茶劑、顆粒劑的製備
稱取下列重量的原料：三七2070克、雞骨草4620克、廣金錢草1260克、人工牛黃242克、豬膽粉11克、蛇膽汁66克。
將以上藥材加60％乙醇提取2次，各2小時，合併提取液。濾液回收乙醇並濃縮至相對密度為1.10~1.25（70攝氏度）的清膏，乾燥並製成乾膏粉。取乾浸膏1份，蔗糖2.4份，糊精1份，用70％乙醇製成軟材，過12-14目篩製成顆粒，乾燥，即得顆粒劑；或壓製成塊狀，製成茶劑。
- 實施例7：合劑的製備
稱取下列重量的原料：三七2250克、雞骨草4250克、廣金錢草1500克、人工牛黃200克、豬膽粉13克、蛇膽汁60克。
將三七、雞骨草、廣金錢草、人工牛黃、豬膽粉一起水煎2次，各3小時，合併煎液，過濾，得到所述原料的水提液，加入蛇膽汁，再加入乙醇至醇含量達到60％，沉澱，上清液回收乙醇並濃縮成相對密度為1.10~1.25（70攝氏度）的清膏，再加入10~55％蔗糖、0.1~1％山梨酸鉀、0.1~0.3％尼泊金乙酯，混合均勻，即得到產品。
- 實施例8：散劑的製備
將按實施例3製得的浸膏，按常規方法製成散劑，即得。
- 實施例9：片劑的製備
將按實施例1製得的浸膏粉1份，與澱粉一份製成顆粒乾燥，加入羧甲基纖維素鈉0.3％、硬脂酸鎂0.3％，壓片，即得《一種治療肝炎的中藥複方製劑》片劑。
- 實施例10：糖漿劑的製備
稱取下列重量的原料：三七2350克、雞骨草4150克、廣金錢草1300克、人工牛黃250克、豬膽粉13克、蛇膽汁60克。
將三七、雞骨草、廣金錢草、人工牛黃、豬膽粉一起水煎2次，各3小時，合併煎液，過濾，得到所述原料的水提液，加入蛇膽汁，再加入乙醇至醇含量達到60％，沉澱，上清液回收乙醇並濃縮成相對密度為1.10~1.25（70攝氏度）的清膏，再加入蔗糖40~70％、山梨酸鉀0.1~1％、尼泊金乙酯0.1~0.3％合併，製成糖漿劑。
專利榮譽
2021年6月24日，《一種治療肝炎的中藥複方製劑》獲得第二十二屆中國專利優秀獎。
