《一種易於溶出的齊多拉米雙夫定片及其製備方法》是安徽貝克生物製藥有限公司於2012年12月29日申請的發明專利，該專利申請號為2012105980613，公布號為CN103908465A，專利公布日為2014年7月9日，發明人是沈蔡月、朱禮根。
《一種易於溶出的齊多拉米雙夫定片及其製備方法》涉所述的齊多拉米雙夫定片由下列重量份的原料組成：齊多夫定300份，拉米夫定150份，乳糖40～60份，微晶纖維素40～60份，3％低取代羥丙基纖維素水溶液155～170份，硬脂酸鎂6～8份。
2019年5月16日，《一種易於溶出的齊多拉米雙夫定片及其製備方法》獲得安徽省第六屆專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種易於溶出的齊多拉米雙夫定片及其製備方法
- 公布號：CN103908465A
- 公布日：2014年7月9日
- 申請號：2012105980613
- 申請日：2012年12月29日
- 申請人：安徽貝克生物製藥有限公司
- 地址：安徽省合肥市高新技術產業開發區紅楓路30號
- 發明人：沈蔡月、朱禮根
- Int.Cl.：A61K31/7072(2006.01)I、A61K31/513(2006.01)I、A61K9/20(2006.01)I、A61K47/38(2006.01)I
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
齊多夫定用於愛滋病或與愛滋病有關的綜合症患者及免疫缺陷病毒（HIV）感染的治療，齊多夫定是美國食品與藥品監督管理局於1987年3月19日批准的世界上第一個抗愛滋病藥品，因其療效確切，成為“雞尾酒”療法最基本的組合成分。該品在體外對逆轉病毒包括人免疫缺陷病毒（HIV）具有高度活性。在受病毒感染的細胞內被細胞胸苷激酶磷酸化為三磷酸齊多夫定，後者能選擇性抑制HIV逆轉酶，導致HIV鏈合成終止從而阻止HIV複製。該發明所用的齊多夫定結構如下：
拉米夫定為核苷類抗病毒藥物，而核苷酸則是合成人體遺傳物質DNA和RNA的原料。核苷類似物在結構上模擬核苷酸的結構，但卻不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成過程中，核苷類似物可以摻入進去，但卻不能合成有正常功能的核酸鏈，從而使病毒的複製終止。該發明所用的拉米夫定結構如下：
齊多夫定和拉米夫定單一用藥需要長期治療，增加了藥物副作用的發生率。再者，單一用藥易產生HIV病毒的突變，從而病毒產生耐藥性。拉米夫定和齊多夫定同時用藥可以降低HIV病毒的突變的幾率，提高藥物療效。
該領域的技術人員知道，對藥物溶出度的研究有助於新藥化合物生物活性的選擇，有助於提高生物利用度，增進臨床療效。同一藥物製劑製備的方法不同，其藥物溶出度可能存在顯著差異，從而使其生物利用度也存在很大差異，對於同種藥物的劑型，採用某些製備方法可能比其它製備方法具備更高的生物活性。
發明內容
專利目的
《一種易於溶出的齊多拉米雙夫定片及其製備方法》明的目的在於提供一種易於溶出的齊多拉米雙夫定片的及其製備方法。通過處方篩選試驗發現，以乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素作為主要輔料與齊多夫定、拉米夫定混合製成製劑，與齊多夫定、拉米夫定和其他常用輔料例如澱粉、糊精、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮製成的製劑相比較，具有溶出度好、穩定性高的優勢。
技術方案
一種齊多拉米雙夫定片由下列重量份的原料組成：
齊多夫定300份，拉米夫定150份，乳糖40～60份，微晶纖維素40～60份，低取代羥丙基纖維素水溶液155～170份，硬脂酸鎂6～8份，
上述齊多拉米雙夫定片其製備方法包括下列工藝步驟：
（1）準確稱取上述重量份的齊多夫定、拉米夫定、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂並分別過80目或100目篩；
（2）準確稱取低取代羥丙基纖維素，加入純化水，二者質量比為3∶97，攪勻製成上述重量份3％的低取代羥丙基纖維素混合液；
（3）將齊多夫定、拉米夫定、乳糖、微晶纖維素混合均勻；
（4）再將配製好的3％的低取代羥丙基纖維素混合液加入步驟（3）中，製成軟材並過20～30目篩網制粒，置於烘箱50～65℃中乾燥得乾顆粒；
（5）將乾顆粒過16～20目篩整粒；
（6）將混合後的顆粒加入上述重量份的硬脂酸鎂，混合均勻，得總混顆粒；
（7）將總混顆粒置於壓片機上壓片；
（8）檢驗合格後包裝得成品。
《一種易於溶出的齊多拉米雙夫定片及其製備方法》的齊多拉米雙夫定片的原料中加入乳糖和低取代羥丙基纖維素，相比較對沒有加入乳糖和低取代羥丙基纖維素齊多拉米雙夫定片具有以下優勢：
（1）齊多夫定、拉米夫定溶於水，但在水中溶解度都不大；並且製成製劑後，齊多夫定、拉米夫定在製劑處方中比例大，不利於溶出，而乳糖是親水性物質，能夠使水分迅速進入片劑內部，加快齊多夫定、拉米夫定的溶出，另外許多報導也證實乳糖具有提高藥物溶出度的特性。
（2）低取代羥丙基纖維素在藥劑學中即作為粘合劑有作為崩解劑使用，這樣可以防止一般粘合劑對藥物溶出具有阻礙作用，因此該物料在該發明中使用易於齊多夫定、拉米夫定溶出。
該發明的拉米夫定片製備方法具有工藝簡單易行，產品質量穩定可控，生物利用度高，藥效顯著，溶出度高等特點。
口服的藥物製劑需要經過胃腸道的吸收才能進入人體血液以達到藥理的作用，口服吸收的好壞，直接影響著藥物的治療效果。按照生物藥劑學的概念，生物利用度（Bioavailability）指藥物被吸收進入血液循環的利用程度和利用速度。
改善效果
《一種易於溶出的齊多拉米雙夫定片及其製備方法》具有優異的水溶出特性，對於以它們為活性成份的口服藥物製劑在吸收進入血液循環的程度與速度方面，具有重要的促進作用和意義。口服製劑進入胃腸後的吸收過程，一般分為兩個階段，即崩解和胃腸道吸收兩個階段，首先需要在胃液或腸液中崩解分散開，然後吸收而進入血液，這兩個階段都會影響藥物的藥效的發揮，藥物溶出速度的顯著加快，這樣也就提高了它在胃液或腸液中崩解分散的程度和分散速度，則藥物活性成份與胃腸壁的接觸更充分，附著於胃腸壁吸收而進入血液的活性成份也更加充分，這對於藥效成份齊多夫定、拉米夫定的生物利用度的提高具有重要意義。
權利要求
一種易於溶出的齊多拉米雙夫定片，由下列重量份的原料製備得到：齊多夫定300份，拉米夫定150份，乳糖40～60份，微晶纖維素40～60份，3％低取代羥丙基纖維素混合液155～170份，硬脂酸鎂6～8份，其製備方法包括以下步驟：
（1）準確稱取上述重量份的齊多夫定、拉米夫定、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂並分別過80目或100目篩；
（2）準確稱取低取代羥丙基纖維素，加入純化水，二者質量比為3:97，攪勻製成上述重量份的3％低取代羥丙基纖維素混合液；
（3）將齊多夫定、拉米夫定、乳糖、微晶纖維素混合均勻；
（4）再將配製好的3％的低取代羥丙基纖維素混合液加入步驟（3）中，製成軟材並過20～30目篩網制粒，置於烘箱50～65℃中乾燥得乾顆粒；
（5）將乾顆粒過16～20目篩整粒；
（6）將混合後的顆粒加入上述重量份的硬脂酸鎂，混合均勻，得總混顆粒；
（7）將總混顆粒置於壓片機上壓片；
（8）檢驗合格後包裝得成品。
實施方式
- 實施例1
稱取上述重量份的齊多夫定300克、拉米夫定150克、乳糖40克、微晶纖維素60克、硬脂酸鎂6克、3％的低取代羥丙基纖維素混合液160克齊多拉米雙夫定片劑的製備方法包括以下工藝步驟：
（1）準確稱取上述重量份的齊多夫定、拉米夫定、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂並分別過80目或100目篩；
（2）準確稱取低取代羥丙基纖維素，加入純化水，二者質量比為3∶97，攪勻製成上述重量份3％的低取代羥丙基纖維素混合液；
（3）將齊多夫定、拉米夫定、乳糖、微晶纖維素混合均勻；
（4）再將配製好的3％的低取代羥丙基纖維素混合液加入步驟（3）中，製成軟材並過20～30目篩網制粒，置於烘箱50～65℃中乾燥得乾顆粒。
（5）將乾顆粒過16～20目篩整粒；
（6）將混合後的顆粒加入上述重量份的硬脂酸鎂，混合均勻，得總混顆粒；
（7）將總混顆粒置於壓片機上壓片，可製得齊多拉米雙夫定片1000片，每片含活性成分齊多夫定300毫克，拉米夫定150毫克。
- 實施例2
稱取上述重量份的齊多夫定300克、拉米夫定150克、乳糖50克、微晶纖維素50克、硬脂酸鎂6克、3％的低取代羥丙基纖維素混合液170克，其餘同實施例1。
- 實施例3
稱取上述重量份的齊多夫定300克、拉米夫定150克、乳糖60克、微晶纖維素60克、硬脂酸鎂8克、3％的低取代羥丙基纖維素混合液155克，其餘同實施例1。
- 實施例4
稱取上述重量份的齊多夫定300克、拉米夫定150克、乳糖60克、微晶纖維素40克、硬脂酸鎂8克、3％的低取代羥丙基纖維素混合液165克，其餘同實施例1。
- 實施例5
稱取上述重量份的齊多夫定300克、拉米夫定150克、乳糖40克、微晶纖維素60克、硬脂酸鎂8克、3％的低取代羥丙基纖維素混合液155克，其餘同實施例1。
- 實施例6
稱取上述重量份的齊多夫定300克、拉米夫定150克、乳糖60克、微晶纖維素50克、硬脂酸鎂6克、3％的低取代羥丙基纖維素混合液170克，其餘同實施例1。
齊多拉米雙夫定片的製備方法包括下列工藝步驟：
（1）準確稱取上述重量份的齊多夫定、拉米夫定、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂並分別過80目或100目篩；
（2）準確稱取低取代羥丙基纖維素，加入純化水，二者質量比為3∶97，攪勻製成3％的低取代羥丙基纖維素混合液；
（3）將齊多夫定、拉米夫定、乳糖、微晶纖維素混合均勻；
（4）再將配製好的3％的低取代羥丙基纖維素混合液加入步驟（3）中，製成軟材並過20～30目篩網制粒，置於烘箱50～65℃中乾燥得乾顆粒。
（5）將乾顆粒過16～20目篩整粒；
（6）將混合後的顆粒加入上述重量份的硬脂酸鎂，混合均勻，得總混顆粒；
（7）將總混顆粒置於壓片機上壓片，可製得齊多拉米雙夫定片1000片，每片含活性成分齊多夫定300毫克，拉米夫定150毫克。
以下通過試驗數據進一步說明該發明的優點：用該發明實施例1的方法製備的齊多拉米雙夫定片溶出度與2012年12月之前的技術製備的齊多拉米雙夫定片的溶出度比較，結果表明該發明的製備的齊多拉米雙夫定片比2012年12月之前的技術製備的產品的溶出度高。
取兩種樣品，依法檢查溶出度（中國藥典2010年版二部附錄XC），該發明方法製備的齊多拉米雙夫定片溶出度與2012年12月之前的技術製備的齊多拉米雙夫定片進行對照，結果見表1～表2。
時間（分鐘） | 藥物 | 序號 | X | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | % | ||
5 | 齊多夫定 | 80.5 | 78.2 | 78.5 | 82.1 | 81.5 | 79.2 | 80 |
拉米夫定 | 78.7 | 9 | 78.3 | 76.4 | 80 | 77.1 | 78.2 | |
15 | 齊多夫定 | 90.2 | 88.4 | 92.2 | 90.2 | 91.5 | 92 | 90.8 |
拉米夫定 | 86.5 | 87.3 | 89.5 | 88.5 | 87 | 88 | 87.8 | |
30 | 齊多夫定 | 99.6 | 99.8 | 98.6 | 99.9 | 99.1 | 99.3 | 99.4 |
拉米夫定 | 99.6 | 98.7 | 98 | 99 | 98.2 | 98.1 | 98.5 | |
45 | 齊多夫定 | 99.1 | 99.5 | 99.7 | 99.6 | 99 | 99.1 | 99.3 |
拉米夫定 | 98.8 | 99.2 | 99.8 | 98.9 | 99 | 98.8 | 99.1 | |
時間 （分鐘） | 藥物 | 序號 | X | |||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | % | ||
5 | 齊多夫定 | 99.2 | 99 | 99 | 98.7 | 99.2 | 99.8 | 99.3 |
拉米夫定 | 99 | 99.3 | 99 | 99.1 | 98.5 | 99.5 | 99.1 | |
15 | 齊多夫定 | 99.6 | 99.1 | 99.8 | 99 | 99.4 | 99.3 | 99.4 |
拉米夫定 | 98.9 | 99 | 98.4 | 98.1 | 99.9 | 99.2 | 98.9 | |
30 | 齊多夫定 | 99.5 | 99.6 | 99 | 99.7 | 99.5 | 99.8 | 99.5 |
拉米夫定 | 99 | 99.1 | 99.2 | 98.5 | 98.7 | 99.8 | 99.1 | |
45 | 齊多夫定 | 99 | 98.9 | 99.7 | 99.2 | 99 | 99.3 | 99.2 |
拉米夫定 | 99.1 | 98.7 | 99.4 | 98.7 | 98.8 | 99.1 | 98.9 | |
從表1、表2可以明顯看出該發明方法製備的齊多拉米雙夫定片溶出度在5分鐘接近完全溶出，而常規技術製備的齊多拉米雙夫定片要在30分鐘才接近完全溶出，因此該發明方法製備的齊多拉米雙夫定片比常規技術製備的齊多拉米雙夫定片更能迅速完全的溶出。
榮譽表彰
2019年5月16日，《一種易於溶出的齊多拉米雙夫定片及其製備方法》獲得安徽省第六屆專利獎優秀獎。
