一種小分子阿膠純粉片及其製備方法:專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果

一種小分子阿膠純粉片及其製備方法

《一種小分子阿膠純粉片及其製備方法》是山東東阿阿膠股份有限公司於2014年6月27日申請的專利，該專利的公布號為CN104107192A，授權公布日為2014年10月22日，發明人是秦玉峰、周祥山、劉海峰、聶洪霞、方喆。

《一種小分子阿膠純粉片及其製備方法》涉及一種小分子阿膠純粉片及其製備方法。該發明是首次以小分子阿膠為原料，且不添加任何輔料製成片劑（該文中的片劑除特別說明外，都指含片或者吞服片），其外觀性狀和硬度符合片劑質量標準。該小分子阿膠純粉片是僅採用含水量為2～15wt％，總糖含量為2～9wt％，粒徑為10～30目的小分子阿膠為唯一原料，直接壓片得到小分子阿膠純粉片。該製備工藝製得的片劑麻面率和裂片率低，外觀好，片劑硬度、崩解度、脆碎度符合片劑質量要求。小分子阿膠純粉片易於攜帶、服用方便，劑量準確，擴大了阿膠的適用人群。

2020年7月14日，《一種小分子阿膠純粉片及其製備方法》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。

基本介紹

中文名：一種小分子阿膠純粉片及其製備方法
申請人：山東東阿阿膠股份有限公司
申請日：2014年6月27日
申請號：2014103015136
公布號：CN104107192A
公布日：2014年10月22日
發明人：秦玉峰、周祥山、劉海峰、聶洪霞、方喆
地址：山東省聊城市東阿縣阿膠街78號
Int. Cl.：A61K35/36(2006.01)I、A61K9/20(2006.01)I、A61P7/04(2006.01)I、A61P7/06(2006.01)I等
類別：發明專利

專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

阿膠性甘、平，其功能主要是補血滋陰、潤燥、止血，故常用於血虛萎黃，眩暈心悸，肌痿無力，心煩不眠，虛風內動，肺燥咳嗽，勞嗽嘮血，吐血尿血，便血崩漏，妊娠胎漏等。早在東漢時期著名醫藥著作《神農本草經》中阿膠就被列為“上品”，並記載“久服益氣輕身”。現代藥理學研究也表明，阿膠具有補血、提高免疫力、抗氧化等功效。

常見的阿膠原料是以驢的乾燥皮或鮮皮為原料，經煎煮、濃縮製成的固體膠，但是上述固體膠中的膠原蛋白分子量較大（幾萬到十幾萬），脾胃虛弱的人群難以吸收，導致阿膠的功效無法得到充分發揮。同時，近些年驢的存欄量不斷下降，直接導致了驢皮供應不足，從而使阿膠價格不斷上漲。

研究發現，利用固體阿膠酶解獲得的小分子阿膠可大幅提高產品生物利用度，為阿膠功效的發揮提供了一種很好的解決方案。為便於服用，需要將小分子阿膠製成片劑。但是在實際生產過程中，不管採用直接壓片的方法還是採用濕法造粒或流化床造粒後再壓片的方法，由於小分子阿膠易吸潮、流動性差和可壓性差的缺陷，在全部採用小分子阿膠進行壓片的過程中，均會造成粘沖脫模困難、物料不能充分填滿模具等問題，導致最終的成品中存在大量松片、裂片、麻面、重量和厚度不均的次品。

為解決這一問題，2014年前含有阿膠的片劑在壓片時通常都會加入大量的輔料用以賦形或改善流動性及其他性能，使得壓制的片劑符合相關質量要求。而加入無藥效的輔料加大了服用者的用量。到2014年6月為止，還未見不添加任何輔料而單獨以阿膠或阿膠的加工產物尤其是小分子阿膠為原料來製備片劑的報導。

發明內容

專利目的

《一種小分子阿膠純粉片及其製備方法》提供了一種以小分子阿膠為原料不添加任何輔料的純粉片。

《一種小分子阿膠純粉片及其製備方法》解決的第二個技術問題是提供一種所述小分子阿膠純粉片的製備方法。

技術方案

《一種小分子阿膠純粉片及其製備方法》解決上述技術問題的技術方案為：

一種小分子阿膠純粉片，其特徵在於，原料為含水量為2～15wt％，總糖含量為2～9wt％，粒徑為10～30目的小分子阿膠。

上述的小分子阿膠純粉片不添加任何輔料。

優選的，所述小分子阿膠含水量為5～9wt％，總糖含量為3～8wt％，粒徑為15～25目。

所述小分子阿膠的製備方法為：

（1）將無油無糖的阿膠膠塊加水進行加熱化膠，直至溶化成均勻的膠液，並過120目篩除去雜質得到第一膠液，所述阿膠膠塊與水的質量比為1:3；

（2）將步驟（1）製得的第一膠液降溫至28～50℃，加入複合蛋白酶進行水解反應2～3小時，得到阿膠水解液；

（3）將步驟（2）製得的阿膠水解液加熱煮沸，維持沸騰狀態20～30分鐘，使複合蛋白酶滅活，精濾得到小分子阿膠液體；

（4）將步驟（3）製得的小分子阿膠液體通過噴霧乾燥得到小分子阿膠細粉；

（5）將所述小分子阿膠細粉壓製成大片後，再粉碎製成所需粒徑的小分子阿膠。

所述的複合蛋白酶是木瓜蛋白酶、鳳梨蛋白酶、中性蛋白酶、鹼性蛋白酶和膠原蛋白水解酶中的一種或幾種。

所述的小分子阿膠純粉片，其特徵在於，在小分子阿膠細粉中相對分子質量分布於200～3000Da之間的肽段在小分子阿膠細粉的分子量分布中占比在90％以上，其中分布在200～1000Da之間的肽段在小分子阿膠細粉的分子量分布中占比在80％以上。

《一種小分子阿膠純粉片及其製備方法》還提供了一種小分子阿膠純粉片的製備方法，其特徵在於，在溫度為18～25℃，濕度為30～55％的條件下，將所述小分子阿膠直接壓片，在壓片過程中，先用10～40千牛的壓力預壓，再採用20～80千牛的壓力進行主壓，得到所述的小分子阿膠純粉片。

優選的，所述預壓的壓力為15～35千牛，所述主壓的壓力為30～70千牛。

優選的，壓片過程中，控制環境溫度為20～23℃，濕度為35～50％。

所述小分子阿膠純粉片的製備方法，還包括，在壓片前，先在壓片模具內表面噴灑潤滑劑，然後將所述小分子阿膠放入內表面噴灑有潤滑劑的壓片模具內進行壓片，成型得到一次壓片，採用真空吸塵的方式除去粘覆於所述一次壓片表面上的潤滑劑，得到所需的小分子阿膠純粉片。

優選的，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂粉末或微粉矽膠粉末。

改善效果

與2014年之前的技術相比，《一種小分子阿膠純粉片及其製備方法》具有如下優點：

（1）該申請小分子阿膠純粉片通過控制總糖含量、含水量與粒徑在特定範圍內，三者相互配合解決了小分子阿膠因易吸潮變黏，流動性差和可壓性差的問題而導致的純粉壓片難的技術難題，在未添加任何輔料的情形下，不但使得製得的片劑外觀好，麻面率和裂片率低，片劑硬度、崩解度、脆碎度均符合片劑質量要求，能夠保證後期對該片劑進行包衣或覆膜處理，而且生物利用度及抗氧化效果也與作為原料的小分子阿膠相近甚至更高。

（2）該申請的小分子阿膠純粉片不添加任何輔料，使用者不必服用無藥效的輔料。

（3）該申請的小分子阿膠純粉片最大程度的保證了小分子阿膠可以充分發揮其功效，而且易吸收，劑量準確，服用及攜帶方便。

（4）該申請的小分子阿膠純粉片製備工藝簡單，易工業化放大。

實驗例1 小分子阿膠水分含量、總糖含量和顆粒粒徑大小對片劑質量的影響

發明人發現小分子阿膠水分含量、總糖含量和顆粒粒徑大小對控制產品質量是非常重要的影響參數。在其他參數相同的情況下考察水分、總糖和粒徑對片劑質量的影響，具體試驗數據見表1。

表1 水分、總糖和粒徑對片劑質量的影響

（環境溫度20℃、濕度40％、預壓壓力30千牛、主壓壓力60千牛）

表1 水分、總糖和粒徑對片劑質量的影響

可見，選擇含水量為2～15wt％，總糖含量為2～9wt％的小分子阿膠，尤其是含水量為5～9wt％，總糖含量為3～8wt％的小分子阿膠可壓性最好，粘合性適中，片子的硬度、崩解度和外觀都符合質量標準的要求，可達到後續包衣等處理方式所需的產品硬度、崩解度和脆碎度等質量要求。

進一步，為了提高小分子阿膠的流動性，將小分子阿膠細粉製成目數為10～30目的顆粒，尤其是選用15～25目的顆粒。

實驗例2 生物利用度及抗氧化效果測試

1、生物利用度測試

測試材料：該申請實施例3製得的小分子阿膠純粉片；該申請實施例3步驟1製得的小分子阿膠細粉；取健康小鼠24隻，雌雄各半，體重200～250克之間，隨機分為A組、B組。服藥前禁食12小時，次日晨A組、B組分別空腹灌胃該申請實施例3製得的小分子阿膠純粉片及該申請實施例3步驟1製得的小分子阿膠細粉（1毫克樣品/10克體重），給藥4小時後統一進食，於給藥0小時、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、18小時、24小時眼眶取血，後經處理採用胺基酸分析方法分析血中羥脯氨酸含量用以標定樣品生物利用度（羥脯氨酸是膠原蛋白的特徵性胺基酸）。

2、抗氧化效果測試

測試材料：該申請實施例3製得的小分子阿膠純粉片0.05克溶於100毫升水中配製成溶液；該申請實施例3步驟1製得的小分子阿膠細粉0.05克溶於100毫升配製成溶液；

（1）套用於DPPH自由基清除效果考察

測試步驟：在具塞試管中加入樣品溶液1.5毫升和DPPH溶液1.5毫升，搖勻後避光反應30分鐘，於517納米波長處測定吸光度（AS），同時測定1.5毫升0.1毫摩爾/升 DPPH溶液與1.5毫升乙醇混合液的吸光度（AC），以及1.5毫升樣品溶液與1.5毫升乙醇混合液的吸光度（AB），計算公式：清除率（％）＝1～（A_S～A_B）/A_C×100。

（2）套用於ABTS自由基清除效果考察

測試步驟：取過硫酸鉀溶液88微升與ABTS溶液5毫升混合避光反應16小時，然後用乙醇稀釋ABTS溶液至吸光度為0.7±0.002。取200微升（2毫升）ABTS溶液與100微升（1毫升）樣品於96孔板中反應10分鐘，在734納米下測吸光度。公式如下：清除率（％）＝（A₀～A）/A₀×100。A0為ABTS·+溶液的吸光度，A為加樣液後的吸光度。

表2 小分子阿膠純粉片和小分子阿膠細粉生物利用度、抗氧化效果比較

表2

結論：小分子阿膠的片劑製備工藝沒有對原料本身的生物利用度和抗氧化效果效果造成顯著影響。

技術領域

《一種小分子阿膠純粉片及其製備方法》涉及一種小分子阿膠純粉片及其製備方法，屬於醫藥領域。

權利要求

1.一種小分子阿膠純粉片，其特徵在於，原料為含水量為2～15wt％，總糖含量為2～9wt％，粒徑為10～30目的小分子阿膠。

2.如權利要求1所述的小分子阿膠純粉片，其特徵在於，所述小分子阿膠純粉片不添加任何輔料。

3.如權利要求1或2所述的小分子阿膠純粉片，其特徵在於，所述小分子阿膠含水量為5～9wt％，總糖含量為3～8wt％，粒徑為15～25目。

4.如權利要求1～3任一所述的小分子阿膠純粉片，其特徵在於，所述小分子阿膠的製備方法為：

（1）將無油無糖的阿膠膠塊加水進行加熱化膠，直至溶化成均勻的膠液，並過120目篩除去雜質得到第一膠液，所述阿膠膠塊與水的質量比為1:3；

（2）將步驟（1）製得的第一膠液降溫至28～50℃，加入複合蛋白酶進行水解反應2～3小時，得到阿膠水解液；

（3）將步驟（2）製得的阿膠水解液加熱煮沸，維持沸騰狀態20～30分鐘，使複合蛋白酶滅活，精濾得到小分子阿膠液體；

（4）將步驟（3）製得的小分子阿膠液體通過噴霧乾燥得到小分子阿膠細粉；

（5）將所述小分子阿膠細粉壓製成大片後，再粉碎製成所需粒徑的小分子阿膠。

5.如權利要求4所述的小分子阿膠純粉片，其特徵在於，所述的複合蛋白酶是木瓜蛋白酶、鳳梨蛋白酶、中性蛋白酶、鹼性蛋白酶和膠原蛋白水解酶中的一種或幾種。

6.如權利要求4或5所述的小分子阿膠純粉片，其特徵在於，在小分子阿膠細粉中相對分子質量分布於200～3000Da之間的肽段在小分子阿膠細粉的分子量分布中占比在90％以上，其中分布在200～1000Da之間的肽段在小分子阿膠細粉的分子量分布中占比在80％以上。

7.一種權利要求1～6任一所述的小分子阿膠純粉片的製備方法，其特徵在於，在溫度為18～25℃，濕度為30～55％的條件下，將所述小分子阿膠直接壓片，在壓片過程中，先用10～40千牛的壓力預壓，再採用20～80千牛的壓力進行主壓，得到所述的小分子阿膠純粉片。

8.如權利要求7所述的小分子阿膠純粉片的製備方法，其特徵在於，所述預壓的壓力為15～35千牛，所述主壓的壓力為30～70千牛。

9.如權利要求7所述的小分子阿膠純粉片的製備方法，其特徵在於，壓片過程中，控制環境溫度為20～23℃，濕度為35～50％。

10.如權利要求7～9任一所述的小分子阿膠純粉片的製備方法，其特徵在於，還包括，在壓片前，先在壓片模具內表面噴灑潤滑劑，然後將所述小分子阿膠放入內表面噴灑有潤滑劑的壓片模具內進行壓片，成型得到一次壓片，採用真空吸塵的方式除去粘覆於所述一次壓片表面上的潤滑劑，得到所需的小分子阿膠純粉片；如權利要求10所述的小分子阿膠純粉片的製備方法，其特徵在於，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂粉末或微粉矽膠粉末。

實施方式

1、《一種小分子阿膠純粉片及其製備方法》具體實施例中所涉及的實驗材料來源：

阿膠膠塊：購自東阿阿膠股份有限公司。各種酶：木瓜蛋白酶、鳳梨蛋白酶、中性蛋白酶和鹼性蛋白酶購自南寧龐博生物工程有限公司，膠原蛋白水解酶購自南寧東恆華道生物科技有限公司。

2、小分子阿膠細粉肽段分布測試方法

對小分子阿膠細粉依據《GBT 22729～2008海洋魚低聚肽粉》附錄A中方法相對分子質量。

實施例1

1、取無油無糖阿膠膠塊1千克加3千克的水，加熱化膠直至溶化成均勻的膠液，並過120目篩除去雜質，待除去雜質的膠液降溫至30℃，加入膠原蛋白水解酶15克，酶解2小時，得到阿膠水解液；然後將得到的阿膠水解液加熱煮沸，維持沸騰狀態20分鐘，滅酶活，通過板框過濾器進行精濾，得到小分子阿膠液體後噴霧乾燥得到含水量為5.3wt％，總糖含量為2wt％的小分子阿膠細粉。

2、將上述小分子阿膠細粉壓製成大片後再粉碎製成大小為20目的顆粒。

3、將步驟2中製得的小分子阿膠顆粒直接壓片，具體步驟為先在壓片模具內表面噴灑硬脂酸鎂粉末，然後將所述小分子阿膠顆粒放入內表面噴灑有硬脂酸鎂粉末的壓片模具內進行壓片，成型得到一次壓片，採用真空吸塵的方式除去粘覆於所述一次壓片表面上的硬脂酸鎂粉末，得到所需的小分子阿膠純粉片S1。壓片時先用35千牛的壓力預壓，再進行主壓，主壓力為70千牛；壓片過程中控制環境溫度20℃；環境濕度35％。

測定步驟1中獲得的小分子阿膠細粉中肽段的相對分子質量，相對分子質量分布於200～3000Da之間的肽段在酶解產物的分子量分布中占比為93％，其中分布在200～1000Da之間的肽段在酶解產物的分子量分布中占比為83％。

實施例2

1、取無油無糖阿膠膠塊1千克加3千克的水，加熱化膠直至溶化成均勻的膠液，並過120目篩除去雜質，待除去雜質的膠液降溫至32℃，加入鹼性蛋白酶5克、膠原蛋白水解酶7克，酶解2小時，得到阿膠水解液；然後將得到的阿膠水解液加熱煮沸，維持煮沸狀態20分鐘，滅酶活，通過板框過濾器進行精濾，得到小分子阿膠液體後噴霧乾燥得到含水量為5.3wt％，總糖含量為3wt％的小分子阿膠細粉。

2、將上述小分子阿膠細粉壓製成大片後再粉碎製成大小為20目的顆粒。

3、將2中製得的小分子阿膠顆粒直接壓片，具體步驟為先在壓片模具內表面噴灑硬脂酸鎂粉末，然後將所述小分子阿膠顆粒放入內表面噴灑有硬脂酸鎂粉末的壓片模具內進行壓片，成型得到一次壓片，採用真空吸塵的方式除去粘覆於所述一次壓片上的硬脂酸鎂粉末，得到所需的小分子阿膠純粉片S2。壓片時先用32千牛的壓力預壓，再進行主壓，主壓力為67千牛；壓片過程中控控制環境溫度21℃；環境濕度40％。

測定步驟1中獲得的小分子阿膠細粉中肽段的相對分子質量，相對分子質量分布於200～3000Da之間的肽段在酶解產物的分子量分布中占比為94％，其中分布在200～1000Da之間的肽段在酶解產物的分子量分布中占比為84％。