《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》是魯南製藥集團股份有限公司於2010年1月9日申請的專利，該專利的申請號為2010100038867，公布號為CN101773481A，授權公布日為2010年7月14日，發明人是趙志全。
《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》屬於醫藥製劑領域，具體涉及一種孟魯司特鈉咀嚼片。由於2010年1前孟魯司特鈉咀嚼片生產過程需要避光操作，給批量生產帶來不便，並且孟魯司特鈉咀嚼片存在穩定性較差的缺陷，該發明在孟魯司特咀嚼片輔料中加入硬脂酸鋅和遮光劑氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦，可以降低有關物質的含量以及提高咀嚼片的穩定性。
2016年12月7日，《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片
- 公布號：CN101773481A
- 授權日：2010年7月14日
- 申請號：2010100038867
- 申請日：2010年1月9日
- 申請人：魯南製藥集團股份有限公司
- 地址：山東省臨沂市紅旗路209號
- 發明人：趙志全
- Int.Cl.：A61K9/20(2006.01)I、A61K31/47(2006.01)I、A61K47/38(2006.01)IA61K47/14(2006.01)IA61K47/02(2006.01)I等
- 類別：發明專利
專利背景,技術方案,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
哮喘是一種以氣管高反應性及可逆性氣道阻塞為特點的慢性炎症性疾病。作為一種常見慢性疾病，它困擾著已開發國家近10％的人口，造成的社會經濟損失達數百億美元。近幾十年來（截至2010年1月），中國國內外哮喘的發病率，尤其是小兒哮喘的發病率呈上升趨勢。據上海市2000年“流行病學調查”資料顯示，小兒哮喘的發病率為4.52％，較10年前上升153.51％，其中2～5歲兒童占50.91％。
孟魯司特（montelukast）是由默克公司研製的一種高選擇性半胱氨醯白三烯受體拮抗劑，它能競爭性拮抗白三烯D4與Cys-LT1受體的結合。最早它是作為一種新型的非甾體類抗哮喘藥而被套用的，並在臨床上取得了肯定的效果。隨著對白三烯（LT）及其受體拮抗劑的認識更加深入，新近一項研究表明，孟魯司特鈉能夠改善2～5歲哮喘兒童的肺功能和氣道高反應性，從而改善哮喘症狀，控制哮喘發作和加重。同時人們發現孟魯司特鈉不僅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等諸多方面也有重要的套用價值。在兒童患者中的安全性研究表明，孟魯司特鈉安全性較好。
截至2010年1月，孟魯司特鈉是世界上最暢銷的哮喘治療藥物，1998年以來已陸續在多個國家和地區上市，劑型有薄膜衣片、顆粒劑、咀嚼片、口崩片。在工藝上多採用濕法制粒，這一方法生產出的片子，硬度及外觀都很好。但是2010年1月前仍存在如下問題：1）孟魯司特鈉見光易變色、分解，導致在生產時必須時刻遮光，給車間的批量生產造成不便；2）生產時常用的潤滑劑硬脂酸鎂對本品的穩定性有明顯的影響。
發明專利申請公開說明書CN101365450A公開了孟魯司特鈉的穩定藥物製劑，其中公開了含有孟魯司特鈉的咀嚼片（見CN101365450A說明書第3頁第2段），公開的的咀嚼片包含孟魯司特鈉、羥丙基纖維素、羥乙酸澱粉鈉、甘露醇、著色劑（如氧化鐵）、附加的甜味劑、香味劑和硬脂酸鎂，不含有微晶纖維素。在實施例4和8中（分別見CN101365450A說明書第10、12頁）公開了通過濕法制粒製備的孟魯司特鈉咀嚼片。其中說明書第6頁第4段，公開了著色劑氧化鐵（紅色、黃色或黑色）著重於改善藥物製劑的外觀，和/或使得病人更容易辨認該製劑，但是沒有提到該著色劑的其它作用。
技術方案
為了進一步提高孟魯司特鈉咀嚼片的穩定性以及生產工藝的可操作性，《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》在孟魯司特鈉咀嚼片輔料中加入硬脂酸鋅和遮光劑。
《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》提供的孟魯司特鈉咀嚼片由以下組分組成：孟魯司特鈉、微晶纖維素、甘露醇、4％PVPK30乙醇溶液、硬脂酸鋅和遮光劑，所述的遮光劑為氧化鐵紅、氧化鐵黃或二氧化鈦。
優選地，上述咀嚼片中各組分按照重量份數的配比為：孟魯司特鈉4.5-5.8份、微晶纖維素10-40份、甘露醇60-65份、4％PVPK30乙醇溶液35-45份、硬脂酸鋅0.5-2份、遮光劑0.5-3份。
再進一步優選地，上述咀嚼片中各組分按照重量份數的配比為：孟魯司特鈉5.2份、微晶纖維素30份、甘露醇60.7份、4％PVPK30乙醇溶液40份、硬脂酸鋅1份、遮光劑1.5份。
優選地，上述遮光劑為氧化鐵紅。
片劑中一般使用潤滑劑硬脂酸鎂，由於硬脂酸鋅的活性比硬脂酸鎂低，使用硬脂酸鋅替代硬脂酸鎂，可以降低有關物質含量，從而提高藥物的穩定性。在孟魯司特鈉咀嚼片輔料中加入遮光劑不僅使產品色澤鮮明，更重要的是可以起到遮光作用，避免了藥物見光分解，防止有關物質升高，更有利於咀嚼片的生產操作。
《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》通過具體實施方式第一部分孟魯司特鈉咀嚼片處方及其製備（實施例1-12），具體描述了《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》孟魯司特鈉咀嚼片的製備工藝及其處方。
《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》還通過具體實施方式第二部分孟魯司特鈉咀嚼片的穩定性研究證實了《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》提供的孟魯司特鈉咀嚼片最為穩定。具體地，將《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》按照實施例1、對照例1和對照例2分別放置於40℃、60℃，相對濕度75％、92.5％及4500勒克斯光照條件下放置10天，分別於第5天和第10天取樣分析；結果表明，《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》提供的孟魯司特鈉咀嚼片I除了在高濕（相對濕度92.5％）條件下含量有所下降、有關物質的量有所增大外，其它條件下均較穩定；對照例1提供的孟魯司特鈉咀嚼片II和對照例2提供的孟魯司特鈉咀嚼片III除了在光照條件下含量和有關物質的量較穩定外，其他條件下均不穩定。
總之，《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》提供的孟魯司特鈉咀嚼片與2010年前技術相比具有如下優勢：
1）提高了孟魯司特鈉咀嚼片的穩定性。使用遮光劑（氧化鐵紅、氧化鐵黃或二氧化鈦）和潤滑劑硬脂酸鋅，能夠明顯提高2010年前技術中的咀嚼片在40℃、60℃，相對濕度75％、92.5％及4500勒克斯光照的穩定性。
2）提高批量生產的可操作性。由於輔料中加入遮光劑，避免了藥物見光分解，防止有關物質升高，有利於咀嚼片的生產操作。
技術領域
《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》屬於醫藥製劑領域，具體涉及一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片。
權利要求
1.一種孟魯司特鈉咀嚼片，其特徵在於它由以下組分組成：孟魯司特鈉、微晶纖維素、甘露醇、4％PVPK30乙醇溶液、硬脂酸鋅和遮光劑，所述的遮光劑為氧化鐵紅、氧化鐵黃或二氧化鈦。
2.如權利要求1所述的咀嚼片，其特徵在於所述組分按照重量份數的配比為：孟魯司特鈉4.5-5.8份、微晶纖維素10-40份、甘露醇60-65份、4％PVPK30乙醇溶液35-45份、硬脂酸鋅0.5-2份、遮光劑0.5-3份。
3.如權利要求2所述的咀嚼片，其特徵在於所述組分按照重量份數的配比為：孟魯司特鈉5.2份、微晶纖維素30份、甘露醇60.7份、4％PVPK30乙醇溶液40份、硬脂酸鋅1份、遮光劑1.5份。
4.如權利要求1-3任一所述的咀嚼片，其特徵在於所述的遮光劑為氧化鐵紅。
實施方式
- 第一部分孟魯司特鈉咀嚼片處方及其製備
實施例1孟魯司特鈉咀嚼片
孟魯司特鈉5.2g、微晶纖維素30g、甘露醇60.7g、氧化鐵紅1.5、4％PVPK30乙醇溶液40g、硬脂酸鋅1.0g
製備工藝：將孟魯司特鈉、氧化鐵紅先過120目篩，微晶纖維素、甘露醇過100目篩，然後將氧化鐵紅與孟魯司特鈉按等量遞加法混合均勻，混合後過100目篩2次，然後將上述的混合粉再與甘露醇按等量遞加法混合均勻，每次混合後過80目篩，然後將所有內加的原輔料加入4％PVPK30乙醇溶液制粒，乾燥後加入處方量的硬脂酸鋅混合均勻，壓片即得。
實施例2-6 孟魯司特鈉咀嚼片
為了敘述的方便，以下通過表1描述實施例2-6。實施例2-6的製備工藝同實施例1。
例2 | 例3 | 例4 | 例5 | 例6 | |
孟魯司特鈉 | 5.2 | 5.2 | 5.2 | 5.2 | 5.2 |
微晶纖維素 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 |
甘露醇 | 60.7 | 60.7 | 60.7 | 60.7 | 60.7 |
氧化鐵紅 | 3 | 1.5 | 0 | 0 | 0 |
氧化鐵黃 | 0 | 0 | 0.5 | 3g | 0 |
二氧化鈦 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.5 |
4%PVPK30乙牌溶液 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
硬脂酸鋅 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
註：表中“例2”表示實施例2對應的各處方的含量，單位為g；例3-例6依此類推。
實施例7-12 孟魯司特鈉咀嚼片
為了敘述的方便，以下通過表2描述實施例7-12。實施例7-12的製備工藝同實施例1。
表2、實施例7-12孟魯司特鈉咀嚼片工藝處方
例7 | 例8 | 例9 | 例10 | 例11 | 例12 | |
孟魯司特鈉 | 4.5 | 5.8 | 5.2 | 5.8 | 4.5 | 4.5 |
微晶纖維素 | 10 | 40 | 30 | 30 | 10 | 40 |
甘露醇 | 60 | 65 | 60.7 | 65 | 60.7 | 65 |
氧化鐵紅 | 0.5 | 1.5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
氧化鐵黃 | 0 | 0 | 0.5 | 3.0 | 0 | 0 |
二氧化鈦 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3.0 | 0.5 |
4%PVPK30乙牌溶液 | 35 | 45 | 35 | 45 | 40 | 35 |
硬脂酸鋅 | 0.5 | 2 | 0.5 | 1.5 | 2.0 | 0.5 |
註：表中“例7”表示實施例7對應的各處方的含量，單位為g；例8-例12依此類推。
對照例1 孟魯司特鈉咀嚼片
孟魯司特鈉5.2g、微晶纖維素30g、甘露醇60.7g、4％PVPK30乙醇溶液40g、氧化鐵紅1.5g、硬脂酸鎂1g。
製備工藝：製備工藝同實施例1，使用硬脂酸鎂替代硬脂酸鋅。其它均相同。
對照例2 孟魯司特鈉咀嚼片
孟魯司特鈉5.2g、羥丙基纖維素4g、羥基乙酸澱粉鈉8g、甘露醇77.4g、氧化鐵0.4g、阿斯巴甜0.8g、香蘭素3.2g、硬脂酸鎂1.0g。
製備工藝：製備工藝同CN101365450A實施例4（見CN101365450A說明書第10頁），使用濕法制粒。製備孟魯司特鈉、羥丙基纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、甘露醇、氧化鐵紅、阿斯巴甜、香蘭素的混合物。然後用純水作為粒化液體將所得混合物粒化成小顆粒。將所得小顆粒乾燥、研磨並與硬脂酸鎂共混，以形成共混物。將該共混物壓縮成咀嚼片劑。
- 第二部分 孟魯司特鈉咀嚼片穩定性研究
1、儀器與材料
高效液相色譜儀（Jasco公司），Phs-2C酸度計（上海理達儀器廠），TDP單沖式壓片機（上海第一製藥機械廠），101-2A型電熱鼓風乾燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司），KQ-250型超音波清洗器（崑山市超聲儀器有限公司），光照實驗箱（自製，4500±500勒克斯）。
孟魯司特鈉原料藥（山東新時代藥業有限公司），孟魯司特鈉對照品（純度質量分數為99.9％，山東新時代藥業有限公司精製），微晶纖維素PH101（日本旭化成株式會社），交聯聚維酮PVPK30（河北博愛新開源製藥有限公司），硬脂酸鋅（天津市化學試劑公司）。
2、實驗樣品及其放置
分別按照實施例1、對照例1和對照例2製備的孟魯司特鈉咀嚼片I、II、III。分別放置於40℃、60℃，相對濕度75％、92.5％及4500勒克斯光照條件下放置10天，分別於第5天和第10天取樣分析。
3、含量及有關物質的測定
3.1色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；水-乙腈（33:67）用磷酸調節pH值至3.0為流動相；流速為2.0毫升/分鐘；檢測波長為283納米。理論塔板數按孟魯司特計應不低於2000；孟魯司特峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。
3.2有關物質測定
避光操作。取含量測定項下的細粉適量（約相當於孟魯司特10毫克），精密稱定，置25毫升量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1.0毫升置50毫升量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為對照溶液。另取乙醯磺胺酸鉀22毫克，置50毫升量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為輔料溶液。照含量測定項下的色譜條件，量取對照溶液20微升注入液相色譜儀，調節檢測器靈敏度，使主成分的峰高約為記錄儀滿刻度的10％；再分別量取輔料溶液、供試品溶液和對照溶液各20微升，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和（扣除輔料溶液峰）不得大於對照溶液的主峰面積（2.0％）。
3.3含量測定測定
避光操作。按照高效液相色譜法（中國藥典2005年版二部附錄VD）測定。
取本品10片，精密稱定，研細，取細粉適量（相當於孟魯司特2.5毫克），精密稱定，至25毫升的量瓶中，加流動相適量，超聲5分鐘，稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液20微升，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖；另取孟魯司特鈉對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
3.4測定結果
按照規定取樣時間點取樣，研成細粉，按照上述檢測條件和方法進行檢測孟魯司特鈉的含量和有關物質含量，考察三種孟魯司特鈉咀嚼片的穩定性。結果見表3、4、5。
實驗條件 | 天數 | 含量/% | 有關物質/% |
40°C | 0 | 101.18 | 0.17 |
5 | 100.02 | 0.38 | |
10 | 98.05 | 0.79 | |
60°C | 5 | 99.00 | 0.52 |
10 | 97.10 | 0.88 | |
相對濕度75% | 5 | 98.88 | 0.58 |
10 | 96.32 | 0.96 | |
相對濕度92.5% | 5 | 94.12 | 3.20 |
10 | 92.12 | 4.50 | |
光照 | 5 | 101.22 | 0.74 |
10 | 99.02 | 0.89 |
由表3可知，孟魯司特鈉咀嚼片I（含潤滑劑硬脂酸鋅和遮光劑氧化鐵紅）除了在高濕（相對濕度92.5％）條件下含量有所下降、有關物質的量有所增大外，其它條件下均較穩定。
實驗條件 | 天數 | 含量/% | 有關物質/% |
40°C | 0 | 100.08 | 0.45 |
5 | 96.30 | 2.30 | |
10 | 94.20 | 2.80 | |
60°C | 5 | 95.62 | 3.62 |
10 | 93.20 | 5.20 | |
相對濕度75% | 5 | 94.30 | 5.96 |
10 | 91.20 | 6.88 | |
相對濕度92.5% | 5 | 93.20 | 5.68 |
10 | 90.10 | 7.02 | |
光照 | 5 | 100.88 | 0.78 |
10 | 98.62 | 0.92 |
由表4可知，孟魯司特鈉咀嚼片II（含潤滑劑硬脂酸鎂和遮光劑氧化鐵紅）除了在光照條件下含量和有關物質的量較穩定外，其他條件下均不穩定。
實驗條件 | 天數 | 含量/* | 有關物質/% |
40°C | 0 | 101.22 | 0.56 |
5 | 97.20 | 1.44 | |
10 | 95.10 | 1.88 | |
60°C | 5 | 96.58 | 2.62 |
10 | 94.48 | 4.28 | |
相對濕度75% | 5 | 94.62 | 4.96 |
10 | 91.24 | 5.86 | |
相對濕度92.5% | 5 | 94.22 | 4.68 |
10 | 91.16 | 6.04 | |
光照 | 5 | 100.22 | 0.58 |
10 | 98.02 | 1.56 |
由表5可知，孟魯司特鈉咀嚼片III（含潤滑劑硬脂酸鎂和遮光劑氧化鐵紅）除了在光照條件下含量和有關物質的量較穩定外，其他條件下均不穩定。
表6孟魯司特鈉咀嚼片I、II、III吸濕質量增加實驗
實驗條件 | 天數 | 質量（片I）/% | 質量（片II）/% | 質量（片III）/% |
相對濕度75% | 5.0 | 1.7 | 1.9 | 1.4 |
10.0 | 1.8 | 2.0 | 1.8 | |
相對濕度92.5% | 5.0 | 7.9 | 8.1 | 7.5 |
10.0 | 9.3 | 9.5 | 8.9 |
由表6可知，孟魯司特鈉咀嚼片I、II、III在相對濕度為75％、92.5％條件下，5天和10天吸濕質量增加均相近，不具有較大差異。這表明，孟魯司特鈉咀嚼片I、II、III在相對濕度為75％、92.5％條件下測得的有關物質和含量均具有可比性。
綜上，由表3-5可知，對照例1提供的咀嚼片II最不穩定，對照例2提供的咀嚼片III次之，《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》提供的孟魯司特咀嚼片I最為穩定。即，具有遮光劑氧化鐵紅和硬脂酸鋅的孟魯司特鈉咀嚼片最為穩定。
榮譽表彰
2016年12月7日，《一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
