一種含奧利司他的製劑及其製備方法

《一種含奧利司他的製劑及其製備方法》是山東新時代藥業有限公司於2011年11月21日申請的專利，該專利的公布號為CN102362863A，授權公布日為2012年2月29日，發明人是趙志全、郝貴周、馮中。

《一種含奧利司他的製劑及其製備方法》該製劑含有奧利司他包衣層，所述的製劑是通過將奧利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成所述的奧利司他包衣層後製備而成。該發明製備的奧利司他製劑，有效解決了生產過程中因奧利司他融化而導致的粘沖問題，同時製劑保持了較好的穩定性和溶出度。

2015年11月27日，《一種含奧利司他的製劑及其製備方法》獲得第十七屆中國專利獎金獎。

基本介紹

• 中文名：一種含奧利司他的製劑及其製備方法
• 申請人：山東新時代藥業有限公司
• 申請日：2011年11月21日
• 申請號：2011103706592
• 公布號：CN102362863A
• 公布日：2012年2月29日
• 發明人：趙志全、郝貴周、馮中
• 地址：山東省臨沂市費縣北外環路1號
• Int.Cl.：A61K9/28(2006.01)I、A61K9/30(2006.01)I、A61K31/365(2006.01)I、A61P3/04(2006.01)I
• 類別：發明專利

專利背景

奧利司他的化學名：N-甲醯-L-亮氨酸（s）-1[（2s，3s）3-己基-4氧基-2-環氧丙基甲基]十二酯，也稱四氫脂抑素（THL），是一種半合成的脂抑素衍生物，結構式如下：

奧利司他是一種白色至類白色的結晶性粉未，是一種脂溶性物質，在生理性pH的水中的溶解度很低，是一種脂肪酶抑制劑，由於它具有較低的熔點，大約44℃，會因水解或熱而降解，特別是貯存於潮濕的空氣或65℃以上的潮濕空氣中，其在體外內均抗具有各種脂肪酶如脂蛋白脂肪酶，胰腺甘油三酸脂脂肪酶和脂肪酸的合成酶的活性，使來自飲食中甘油三酸酯不能被水解成易吸收的自由脂肪酸，從而使其不被吸收而排泄出體外。

2011年前以奧利司他為主要活性成分上市的減肥藥物是羅氏的含主藥120毫克的處方藥Xenical和葛蘭素史克的含主藥60毫克的非處方藥的Alli。

US6004996公開了一種奧利司他製劑的製備方法，是將活性成分製備成小丸後裝入硬質膠囊中而成，其中包括50％的活性成分，輔料主要是用作稀釋劑和擠出滾圓的微晶纖維素，作增溶劑的十二烷基硫酸鈉，作為粘合劑的聚維酮K30以及用作潤滑劑的滑石粉，用擠出機製備成0.25-2毫米小丸，然後裝入硬質膠囊。但試驗中發現：若小丸硬度大，則藥物溶出較差；若小丸硬度小，膠囊充填過程中易碎，大批量生產時產熱，導致小丸表面奧利司他融化，進而粘沖桿，使生產難以順利進行。

W02009050720公開了一種穩定的含有20-60％的奧利司他和40-80％的水溶性聚合物載體的藥物組合物，水溶性載體選自羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素，增加了奧利司他的溶出度，提高了奧利司他的生物利用度。採用流化床設備，製備過程如下：

（a）配製含有表面活性劑的水溶性聚合物材料的水溶液。

（b）將奧利司他粉末分散在該溶液中。

（c）將奧利司他混懸液噴在藥學上可接受的藥用輔料表面，最後加工成製劑形式。

但是，將該混懸液噴在顆粒狀輔料表面的過程中，不可能所有的奧利司他原料表面都被聚合物包覆，必然會有一部分奧利司他附在在顆粒的外表面，在壓片過程中同樣會因沖頭髮熱而粘沖。同時由於採用溶劑為水，乾燥溫度又低，乾燥過程較長。

US7393545公開了一種脂肪酶抑制劑的可溶纖維素片，採用了大量的甲基纖維素作為載體，導致片重很大，增加了病人的用藥難度，如果溶化後服用，口感又不好，並未從根本上解決壓片過程中粘沖問題，只是通過增加片重，降低了奧利司他的含量。

發明內容

專利目的

鑒於2011年11月之前技術的不足，《一種含奧利司他的製劑及其製備方法》的目的在於通過對奧利司他的物理化學性質及其製劑進行深入研究，提供一種新型的奧利司他製劑及其製備方法。該發明所製備的奧利司他製劑，有效解決了生產過程中因奧利司他融化而導致的粘沖問題，同時製劑保持了較好的穩定性和溶出度。

技術方案

《一種含奧利司他的製劑及其製備方法》的目的是這樣實現的：

一種含奧利司他的製劑，含有奧利司他包衣層，所述的製劑是通過將奧利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成所述的奧利司他包衣層後製備而成。

所述的含奧利司他的製劑，其中所述的空白片或空白小丸包含填充劑、崩解劑和潤滑劑。

所述的含奧利司他的製劑，其中所述的空白片或空白小丸包含填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。

所述的含奧利司他的製劑，其中所述的填充劑選自以下的一種或多種：澱粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的崩解劑選自以下的一種或多種：羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、預膠化澱粉和低取代羥丙基纖維素；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸鎂、滑石粉和微粉矽膠。

所述的含奧利司他的製劑，其中所述的奧利司他包衣層外包有胃溶薄膜衣。

一種奧利司他製劑的製備方法，包括以下步驟：

（1）加熱奧利司他變為油狀後，保持熔融液溫度在40-60℃間；

（2）用奧利司他熔融液對空白片或小丸進行包衣。

一種奧利司他製劑的製備方法，加熱奧利司他使融化，通過包衣，將奧利司他包在小丸或片子表面，因為不加入水或有機溶劑，包衣溫度低於40℃時，奧利司他便會凝固而附著在片子或小丸表面，因此包衣過程無需加熱。

優選地，所述的奧利司他製劑的製備方法，其中採用胃溶包衣液進行再包衣。

改善效果

與2011年11月之前的技術相比，《一種含奧利司他的製劑及其製備方法》涉及的奧利司他製劑及其製備方法具有如下優點和顯著的進步：

（1）該發明的一種奧利司他製劑，避免了由於奧利司他因熔點過低而導致的製劑過程中的不利因素，可製備成各種藥學上常用的劑型。

（2）該發明包衣後片劑、小丸可以直接包裝，或者繼續在表面包薄膜衣，以防止小丸表面奧利司他在沖填過程中摩擦融化，因此該發明有效解決了生產過程中奧利司他的融化而導致的粘沖問題。

（3）該發明的一種奧利司他製劑，由於奧利司他均勻分布在製劑表面，有利於奧利司他在胃腸道體液中的快速溶出。另外，奧利司他製劑的穩定性好。

（4）該發明的一種奧利司他製劑，其製備過程比較簡單，操作方便，適合工業化大生產。

技術領域

《一種含奧利司他的製劑及其製備方法》屬於醫藥技術領域，具體涉及一種含奧利司他的製劑及其製備方法。

權利要求

1.一種含奧利司他的製劑，其特徵在於：含有奧利司他包衣層，所述的製劑是通過將奧利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成所述的奧利司他包衣層後製備而成。

2.根據權利要求1所述的含奧利司他的製劑，其特徵在於：所述的空白片或空白小丸包含填充劑、崩解劑和潤滑劑。

3.根據權利要求1所述的含奧利司他的製劑，其特徵在於：所述的空白片或空白小丸包含填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。

4.根據權利要求2或3所述的含奧利司他的製劑，其特徵在於：所述的填充劑選自以下的一種或多種：澱粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、環糊精、微晶纖維素和蔗糖；所述的崩解劑選自以下的一種或多種：羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、預膠化澱粉和低取代羥丙基纖維素；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸鎂、滑石粉和微粉矽膠。

5.根據權利要求1-3任一項所述的含奧利司他的製劑，其特徵在於：所述的奧利司他包衣層外包有胃溶薄膜衣。

6.根據權利要求4所述的含奧利司他的製劑，其特徵在於：所述的奧利司他包衣層外包有胃溶薄膜衣。

7.一種奧利司他製劑的製備方法，包括以下步驟：

（1）加熱奧利司他變為油狀後，保持熔融液溫度在40-60℃間；

（2）用奧利司他熔融液對空白片或小丸進行包衣。

8.根據權利要求7所述的奧利司他製劑的製備方法，其特徵在於：採用胃溶包衣液進行包衣。

實施方式

實施例1（10000片）

微晶纖維素1000克、乳糖400克、羧甲基澱粉鈉100克、硬脂酸鎂20克、奧利司他1200克。

製備工藝：處方量微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，得空白片；奧利司他50℃加熱熔化，將熔融液在空白片上包衣，即得。

實施例2（10000片）

微晶纖維素1000克、澱粉500克、羧甲基澱粉鈉100克、硬脂酸鎂20克、奧利司他1200克、胃溶包衣液增重3%。

製備工藝：處方量微晶纖維素、澱粉、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，得空白片；奧利司他45℃加熱熔化，將熔融液在空白片上包衣，得到含藥片；將含藥片包胃溶衣，即得。

實施例3（10000片）

微晶纖維素1000克、澱粉700克、羧甲基澱粉鈉200克、2％聚維酮K30水溶液適量、硬脂酸鎂20克、奧利司他1200克、胃溶包衣液增重3%。

製備工藝：處方量微晶纖維素、澱粉、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，加入2％聚維酮K30水溶液適量，制粒，壓片，得空白片；奧利司他60℃加熱熔化，將熔融液在空白片上包衣，得到含藥片；將含藥片包胃溶衣，即得。

實施例4（10000粒）

製備工藝：處方量微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉混合均勻，加入2％聚維酮K30水溶液適量，擠出制粒，滾圓，得空白小丸；奧利司他50℃加熱熔化，將熔融液在空白小丸上包衣，得到含藥小丸；將含藥小丸包胃溶衣，裝入膠囊，即得。

實施例5（10000粒）

澱粉小丸3000克、奧利司他1200克、胃溶包衣液增重2％。

製備工藝：奧利司他60℃加熱熔化，將熔融液在澱粉小丸上包衣，得到含藥小丸；將含藥小丸包胃溶衣，裝入膠囊，即得。

實施例6（10000粒）

微晶纖維素小丸4000克、奧利司他1200克、胃溶包衣液增重2％。

製備工藝：奧利司他55℃加熱熔化，將熔融液在微晶纖維素小丸上包衣，得到含藥小丸；將含藥小丸包胃溶衣，裝入膠囊，即得。

實施例7（10000粒）

蔗糖小丸4000克、奧利司他1200克、胃溶包衣液增重2％。

製備工藝：奧利司他60℃加熱熔化，將熔融液在蔗糖小丸上包衣，得到含藥小丸；將含藥小丸包胃溶衣，裝入膠囊，即得。

對比實施例1（10000片）

微晶纖維素1000克、乳糖400克、羧甲基澱粉鈉100克、硬脂酸鎂20克、奧利司他1200克。

製備工藝：處方量微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉、奧利司他、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。

對比實施例2（10000片）

微晶纖維素5000克、乳糖400克、羧甲基澱粉鈉100克、硬脂酸鎂20克、奧利司他1200克。

製備工藝：處方量微晶纖維素、乳糖、羧甲基澱粉鈉、奧利司他、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。

對比實施例3（10000粒）

微晶纖維素3000克、羧甲基澱粉鈉200克、奧利司他1200克、2％聚維酮K30水溶液適量、胃溶包衣液增重2%。

製備工藝：處方量微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、奧利司他混合均勻，加入2％聚維酮K30水溶液適量，擠出制粒，滾圓，乾燥，得到含藥小丸；將含藥小丸包胃溶衣，裝入膠囊，即得。

對比實施例4（10000粒）

微晶纖維素4000克、羧甲基澱粉鈉200克、奧利司他1200克、水適量、胃溶包衣液增重2%。

製備工藝：處方量微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、奧利司他混合均勻，加入水適量，擠出制粒，滾圓，乾燥，得到含藥小丸；將含藥小丸包胃溶衣，裝入膠囊，即得。

對比實施例5（10000粒）

蔗糖小丸4000克、奧利司他1200克。

製備工藝：奧利司他60℃加熱熔化，將熔融液在蔗糖小丸上包衣，得到含藥小丸；將含藥小丸，裝入膠囊，即得。

實施例8奧利司他製劑的穩定性和溶出度測定

溶出度取該品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法），以pH6.0緩衝液（取十二烷基硫酸鈉30克與氯化鈉5克，加水1000毫升溶解，並用磷酸調節pH值至6.0）1000毫升為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取奧利司他對照品適量，精密稱定，加乙腈適量使溶解，用溶出介質定量稀釋製成每1毫升中約含0.12毫克的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取供試品溶液與對照品溶液各20微升，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算每片的溶出量。限度為標示量的75％，應符合規定。

有關物質取該品細粉適量（約相當於奧利司他25毫克），精密稱定，置50毫升量瓶中，加流動相超聲溶解並稀釋至刻度，搖勻，置玻璃離心管中離心，取上清液作為供試品溶液；精密量取1毫升，置100毫升量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20微升注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10％～20％。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20微升，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰（扣除輔料峰），單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰峰面積的0.2倍（0.2％），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰峰面積的3倍（3.0％）。

表1各實施例製備的奧利司他製劑的穩定性和溶出度

	外觀檢查	有關物質（單雜）	溶出度
實施例1	類白色片，片面光潔	有關物質0.12%	94.2-99.1%
實施例2	類白色片，片面光潔	有關物質0.13%	94.5-98.2%
實施例3	類白色片，片面光潔	有關物質0.14%	92.3-97.8%
實施例4	類白色小丸，表面光滑	有關物質0.12%	94.5-95.2%
實施例5	類白色小丸，表面光滑	有關物質0.12%	93.4-99.2%
實施例6	類白色小丸，表面光滑	有關物質0.13%	94.5-95.2%
實施例7	類白色小丸，表面光滑	有關物質0.14%	95.5-98.7%
對比實施例1	類白色片，粘沖，片面有花斑	有關物質0.12%	81.2-86.7%
對比實施例2	類白色片，粘沖，片面有花斑	有關物質0.13%	82.7-88.8%
對比實施例3	類白色小丸，有熔化現象	有關物質0.12%	83.6-90.5%
對比實施例4	類白色小丸,有熔化現象	有關物質0.14%	80.5-85.6%
對比實施例5	類白色小丸,有熔化現象	有關物質0.14%	95.5-98.7%

從對比結果看出：該發明實施例1-3製備的奧利司他製劑片面光滑，實施例4-7小丸表面光滑，有關物質較小，溶出完全；對比實施例1-4，儘管有關物質小，但溶出度較差，且對比實施例1-2製備的奧利司他片面有花斑，粘沖，對比實施例3-4奧利司他小丸表面有熔化現象；對比實施例5，雖然有關物質小，溶出完全，但小丸表面有熔化現象。

榮譽表彰

2015年11月27日，《一種含奧利司他的製劑及其製備方法》獲得第十七屆中國專利獎金獎。