《一種以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法》是貴州益佰製藥股份有限公司於2010年11月24日申請的發明專利，該專利的申請號為2010105562191，公布號為CN102020679A，公布日為2011年4月20日，發明人是竇啟玲、鐘洪生、周黎亞、彭雯。
《一種以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法》以二氨甲基環丁烷草酸鹽、亞鉑酸鉀和碘化鉀為原料，先將氯亞鉑酸鉀置換為碘亞鉑酸鉀，在鹼性條件下中和二氨甲基環丁烷中的草酸，使得二氨甲基環丁烷游離出來，然後與K2PtI4反應合成二碘化物；二碘化物和硝酸銀置換反應，生成碘化銀沉澱，將濾除沉澱後的反應物與陰離子交換樹脂進行離子交換，然後與乳酸合成洛鉑無水物，無水物在水/丙酮混合液中重結晶，最終得到洛鉑三水合物產品。該發明所用原料性能穩定，反應更加充分完全，所得洛鉑三水合物的收率高。
2014年11月6日，《一種以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法
- 公布號：CN102020679A
- 公布日：2011年4月20日
- 申請號：2010105562191
- 申請日：2010年11月24日
- 申請人：貴州益佰製藥股份有限公司
- 地址：貴州省貴陽市白雲大道220-1號
- 發明人：竇啟玲、鐘洪生、周黎亞、彭雯
- 分類號：C07F15/00（2006.01）I
- 代理機構：京方韜法業專利代理事務所
- 類別：發明專利
- 代理人：姜瑩
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
洛鉑（Lobaplatin，D19466）又名洛巴鉑，是繼順鉑、卡鉑之後由德國愛斯達製藥股份有限公司（ASTA Medica AG）研發的第三代鉑類抗腫瘤藥物。其化學名稱為：1,2-二氨甲基-環丁烷-乳酸合鉑。分子式為C9H18N2O3Pt，分子量為397.34。
洛鉑化學結構式
洛鉑具烷化作用，屬烷化劑（廣義）。研究表明，其對多種動物和人腫瘤細胞株有明確的細胞毒作用，與順鉑和卡鉑的抑瘤作用相當或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無交叉耐藥。抗癌活性強，毒性較小，溶解度好，在水中穩定，主要用於乳腺癌、小細胞肺癌及慢性粒細胞性白血病的治療。
《國外醫藥》1994年第15卷第1期《抗腫瘤藥洛巴鉑》一文中報導了洛鉑的合成方法，其配體的合成以丙烯腈經熱或光化學頭接頭二聚合作用開始，產生的順式和反式-1,2環丁烷二腈混合物進行蒸餾分離，然後將反式化合物通過氫化鋁鋰還原轉化成1,2-二氨甲基環丁烷。1,2-二氨甲基環丁烷再和四氯代鉑酸鉀製備二氯鉑配合物，與硝酸銀反應生成硝酸基配合物，將反應物未經分離通過OH型強陰離子交換樹脂柱後，活化的配合物在水溶液中和L-乳酸反應生成乳酸基配合物D-19466，即洛巴鉑，是洛鉑的無水物。
《中國現代套用藥學雜誌》2006年12月第23卷第6期《洛鉑的合成》一文中報導了以1,2-二氰基環丁烷為原料，經還原、縮合、環合三步反應得到洛鉑的方法。其主要改進是將第一步反應的四氫鋁鋰和第二步反應的1,2-二氨甲基環丁烷進行分次加入，目的是提高產物的收率和純度，使反應更加完全。該方法的得到的洛鉑產物也是無水物。
洛鉑的無水物與水合物相比，具有潮解性，容易變粘，難以製成製劑，同時採用上述文獻所述的方法，目標產物的純度和含量很難做到可重複性。
中國專利94106670.3公開了洛鉑三水合物的合成方法：首先將1,2-二氨甲基環丁烷與K2PtCl4反應得到順式-[反式-1,2-環丁基雙（甲胺）-N,N]二氯鉑，然後與硝酸銀反應，濾除析出的氯化銀，然後將濾液通過鹼性離子交換柱進行洗滌，然後滴加到L-乳酸中進行結晶，得到乳酸基配合物，最後在水/丙酮混合液中重結晶，即得到三水合物。
該方法主要的改進是在無水物的基礎上進行重結晶，得到三水合物，優點是得到的產品操作簡單，無潮解性，與無水物相比副產物減少，水分得到控制，貯存穩定性增加。
但是在進一步的研究中，我們發現以丙烯腈或1,2-二氰基環丁烷等為原料合成洛鉑，原料種類較多，過程複雜繁瑣，且中間產物反式-二氨甲基環丁烷性質不穩定，為液態，不便於貯存和運輸，為進一步生成洛鉑帶來不便；在反應中使用K2PtCl4活性較低，導致反應不夠完全，洛鉑收率較低。
發明內容
專利目的
《一種以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法》的目的是提供一種以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法。通過該發明方法製備的洛鉑三水合物，產品收率高、雜質含量小、產品性質穩定、適於工業化大生產。
技術方案
1）將氯亞鉑酸鉀水溶液與碘化鉀水溶液混合進行置換反應，得碘亞鉑酸鉀與氯化鉀混合溶液；
2）在二氨甲基環丁烷草酸鹽水溶液中加入鹼金屬氫氧化物，充分混合，濾去雜質後，加入到步驟1）的溶液中，然後避光攪拌80-150分鐘後，將料液抽濾，洗滌、乾燥得二碘-1,2-二甲胺基環丁胺合鉑粗品；
3）將所得二碘-1,2-二甲胺基環丁胺合鉑粗品精製得二碘-1,2-二甲胺基環丁胺合鉑精品；
4）將上步驟所得精品加入丙酮/水混合液中，攪拌至混合均勻後加入硝酸銀進行置換反應，生成碘化銀沉澱；
5）濾除上步驟中的碘化銀沉澱，濾液與陰離子交換樹脂進行抽濾分離，抽濾後的濾過液再與乳酸合成洛鉑無水物，無水物在水/丙酮混合液中重結晶後乾燥，即得洛鉑三水合物。
該發明還可通過以下技術方案進一步實現：所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其中，所述步驟1）中先將氯亞鉑酸鉀溶解於純化水中，同時在避光條件下將碘化鉀完全溶解於純化水中，然後再將完全溶解的碘化鉀溶液加入氯亞鉑酸鉀溶液中攪拌20-50分鐘，得碘亞鉑酸鉀與氯化鉀溶液，其中加入的氯亞鉑酸鉀與碘化鉀的質量比為1:2-3。
所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其中，所述的步驟2）中先將質量比為1.2-1.4:1的二氨甲基環丁烷草酸鹽及氫氧化鉀分別溶解於純化水中，再將二者混合反應10-40分鐘後抽濾去雜質。
所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其中，步驟2）中所述的洗滌是將料液抽濾後所得濾餅用純化水沖洗，直至用2％的硝酸銀溶液檢測時洗過水無氯化物為止，步驟2）中所述的乾燥是洗滌後的濾餅在45-55℃條件下真空乾燥12小時以上。
所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其中，步驟3）中所述的精製是將二碘-1,2-二甲胺基環丁胺合鉑粗品加入N,N-二甲基甲醯胺中，室溫避光攪拌60-120分鐘，使粗品完全溶解後將料液進行第一次抽濾，用丙酮沖洗濾餅2-3次，合併濾液；再將合併的濾液緩慢加入純化水中，避光攪拌20-50分鐘，進行第二次抽濾分出沉澱，第二次抽濾的濾餅再用純化水沖洗3-4次，然後將該濾餅在45-55℃條件下真空乾燥16小時以上，得精品。
所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其中，所述步驟4）中水/丙酮溶液混合液中水與丙酮的比例為6-10:1，精品加入後避光攪拌20-50分鐘；再加入硝酸銀，室溫避光反應15-24小時。
所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其中，步驟5）中所述濾將碘化銀沉澱是將步驟4）中反應液先抽濾，濾餅用純化水沖洗2-3次，所得全部濾液合併。
所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其中，步驟5）中所述抽濾分離是將合併的濾液加入陰離子交換樹脂中避光反應20-60分鐘後再與陰離子交換樹脂抽濾分離，然後用純化水沖洗陰離子交換樹脂，至洗過水pH值在7.0-8.0，再合併所有濾過液。
所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其中，步驟5）中所述濾過液與乳酸的合成是在濾過液中加入濃度為22％的乳酸溶液，在室溫下反應60-96小時，反應液過濾，然後用旋轉蒸發儀保溫蒸發至無水滴滴下為止，水浴溫度為50-60℃，真空度為150-110毫巴；然後將水浴溫度升至70-80℃，用體積比為1:1的丙酮和水對析出的晶體進行一次及一次以上重結晶，待晶體完全析出後，將晶體與母液抽濾分離，再用體積比為1:1的丙酮和水混合液沖洗晶體，最後將晶體在溫度為20-50℃條件下真空乾燥18-30小時。
所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其中，所述反應液過濾是先用活性炭過濾，再用微孔濾膜過濾。
該發明的具體合成路線如下：
1、二碘化物合成
（1）氯亞鉑酸鉀和碘化鉀起置換反應：反應方程式：K2PtCl4+KI→K2PtI4+KCl（式Ⅰ）
（2）草酸鹽和氫氧化鉀反應：反應方程式：
（式Ⅱ）
（3）碘亞鉑酸鉀和二氨甲基環丁烷反應合成二碘化物：反應方程式：
（式Ⅲ）
2、洛鉑原料合成
（1）二碘化物和硝酸銀置換反應，生成碘化銀沉澱：反應方程式：
（式Ⅳ）
（2）式IV所得反應物先與陰離子交換樹脂進行離子交換，然後與乳酸合成洛鉑：反應方程式：
（式Ⅴ）
（3）洛鉑在水/丙酮混合液中重結晶，得到洛鉑的三水合物。
（式Ⅵ）
改善效果
與2010年11月前技術相比，《一種以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法》以穩定的二氨甲基環丁烷草酸鹽為起始原料，參與到洛鉑產物的合成中，這樣使得洛鉑的合成過程適於工業化大生產。另外，將K2PtCl4在投料前轉化為K2PtI4，然後生成二碘鉑配合物，改進提高了反應物活性，使反應更加完全、充分，更有利於合成，收率更高。
採用同樣的方法分別以K2PtCl4及K2PtI4合成洛鉑的對比試驗如下所示：
1、將35克氯亞鉑酸鉀溶解，與1摩爾二氨甲基環丁烷草酸鹽、1摩爾氫氧化鉀溶液，混合反應完全後，加入1摩爾硝酸銀反應，抽濾，將濾液加入陰離子交換樹脂中反應，收集濾液，與1摩爾乳酸合成，攪拌，反應液過濾，用丙酮和水溶解，抽濾分離，得洛鉑粗品40克，收率為62％。
2、將35克氯亞鉑酸鉀溶解，與84.7克碘化鉀水溶液反應，待反應完全後，與1摩爾二氨甲基環丁烷草酸鹽、1摩爾氫氧化鉀溶液，混合反應完全，加入1摩爾硝酸銀反應，抽濾，將濾液加入陰離子交換樹脂中反應，收集濾液，與1摩爾乳酸合成，攪拌，反應液過濾，用丙酮和水溶解，抽濾分離，得洛鉑粗品46.7克，收率為70％。
上述實驗表明，將K2PtCl4在投料前轉化為K2PtI4，與直接使用K2PtCl4相比，採用同一製備方法製得的洛鉑收率前者更高，達到了發明的目的。
權利要求
1.《一種以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法》其特徵在於：包括如下步驟：
1）將氯亞鉑酸鉀溶解於純化水中，同時在避光條件下將碘化鉀完全溶解於純化水中，然後再將完全溶解的碘化鉀溶液加入氯亞鉑酸鉀溶液中攪拌20-50分鐘，得碘亞鉑酸鉀與氯化鉀溶液，其中加入的氯亞鉑酸鉀與碘化鉀的質量比為1:2-3；
2）將質量比為1.2-1.4:1的二氨甲基環丁烷草酸鹽及氫氧化鉀分別溶解於純化水中，再將二者混合反應10-40分鐘後抽濾去雜質，濾去雜質後，加入到步驟1）的溶液中，然後避光攪拌80-150分鐘後，將料液抽濾，洗滌、乾燥得二碘-1,2-二甲胺基環丁胺合鉑粗品﹔
3）將所得二碘-1,2-二甲胺基環丁胺合鉑粗品精製得二碘-1,2-二甲胺基環丁胺合鉑精品，所述的精製是將二碘-1,2-二甲胺基環丁胺合鉑粗品加入N,N-二甲基甲醯胺中，室溫避光攪拌60-120分鐘，使粗品完全溶解後將料液進行第一次抽濾，用丙酮沖洗濾餅2-3次，合併濾液；再將合併的濾液緩慢加入純化水中，避光攪拌20-50分鐘，進行第二次抽濾分出沉澱，第二次抽濾的濾餅再用純化水沖洗3-4次，然後將該濾餅在45-55℃條件下真空乾燥16小時以上，得精品﹔
4）將上步驟所得精品加入丙酮/水混合液中，水/丙酮溶液混合液中水與丙酮的比例為6-10:1，精品加入後避光攪拌20-50分鐘；再加入硝酸銀，室溫避光反應15-24小時，生成碘化銀沉澱﹔
5）濾除上步驟中的碘化銀沉澱，濾液與陰離子交換樹脂進行抽濾分離，抽濾後的濾過液中加入濃度為22%的乳酸溶液，在室溫下反應60-96小時，反應液過濾，然後用旋轉蒸發儀保溫蒸發至無水滴滴下為止，水浴溫度為50-60℃，真空度為150-110毫巴；然後將水浴溫度升至70-80℃，用體積比為1:1的丙酮和水對析出的晶體進行一次及一次以上重結晶，待晶體完全析出後，將晶體與母液抽濾分離，再用體積比為1:1的丙酮和水混合液沖洗晶體，最後將晶體在溫度為20-50℃條件下真空乾燥18-30小時，即得洛鉑三水合物。
2.根據權利要求1所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其特徵在於：步驟2）中所述的洗滌是將料液抽濾後所得濾餅用純化水沖洗，直至用2%的硝酸銀溶液檢測時洗過水無氯化物為止，步驟2）中所述的乾燥是洗滌後的濾餅在45-55℃條件下真空乾燥12小時以上。
3．根據權利要求1所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其特徵在於：步驟5）中所述濾除碘化銀沉澱是將步驟4）中反應液先抽濾，濾餅用純化水沖洗2-3次，所得全部濾液合併。
4.根據權利要求1所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其特徵在於：步驟5）中所述抽濾分離是將合併的濾液加入陰離子交換樹脂中避光反應20-60分鐘後再與陰離子交換樹脂抽濾分離，然後用純化水沖洗陰離子交換樹脂，至洗過水pH值在7.0-8.0，再合併所有濾過液。
5.根據權利要求1所述的以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法，其特徵在於：步驟5）中所述反應液過濾是先用活性炭過濾，再用微孔濾膜過濾。
實施方式
實施例1：所用原料二氨甲基環丁烷草酸鹽的製備
（1）取丙烯腈200毫升，在溫度215℃、氮氣加壓至17巴條件下，加入0.05克FeCl3及0.044克對甲氧基苯酚，混合反應8小時，反應完全後，得深紅色液體20毫升，經過170-180℃蒸餾後即得二腈基環丁烷粗品10克，其順反比例約為4:6，然後將粗品經過140-160℃蒸餾、精餾及順反轉化得反式-二腈基環丁烷6.5克，熔點37.5℃；
（2）向反式-二腈基環丁烷中通入氨氣後，溫度升至70-85℃，氫氣加壓至20巴，活性鎳催化，反應時間為20小時，得到淺黃色液體16毫升，即反式-二氨甲基環丁烷；
（3）反式-二氨甲基環丁烷16毫升與無水草酸3.5克在65-80℃、常壓下攪拌3-5小時，結合形成二氨甲基環丁烷草酸鹽粗品3.3克，然後將製得的粗品用體積比為5:2的甲醇和純化水在60-80℃溶解，完全溶解後在4-6℃冷卻結晶5小時以上，過濾乾燥得草酸鹽精品3克。
實施例2：洛鉑三水合物的製備
1、二碘化物的合成製備
1.1氯亞鉑酸鉀41.5克加入120毫升純化水中，攪拌使其完全溶解，避光條件下將碘化鉀99.6克完全溶解於120毫升純化水中，然後將其加入氯亞鉑酸鉀溶液中攪拌30分鐘；
1.2將31.2克草酸鹽、22.4克氫氧化鉀分別溶解於200毫升純化水中，將二者混合反應20分鐘，抽濾去雜質，測pH值為10，然後加入1.1的溶液中，避光攪拌反應120分鐘；
1.3反應結束後將料液抽濾，用純化水沖洗濾餅，每次用水150毫升，直至用2％的硝酸銀溶液檢測時洗過水無氯化物為止，將濾餅在45-55℃條件下真空乾燥12小時以上，得粗品58克備用；
2、二碘化物精製
2.1取二碘化物粗品，加入100毫升N,N-二甲基甲醯胺，室溫避光攪拌90分鐘，使粗品完全溶解，然後將料液抽濾，用80毫升丙酮沖洗濾餅3次，合併濾液；
2.2將濾液緩慢加入400毫升純化水中，避光攪拌30分鐘，至溶液變為渾濁，黃色沉澱生成完全，抽濾分出沉澱，濾餅用純化水沖洗3次，然後將濾餅在50℃條件下真空乾燥16小時以上，得二碘化物精製品56克；
3、洛鉑製備
3.1取二碘化物精製品放入350毫升純化水和30毫升丙酮溶液中，避光攪拌30分鐘，使其充分混合均勻，防止結塊；然後加入34克硝酸銀，室溫避光攪拌反應20小時；
3.2反應結束後將料液抽濾，用適量純化水沖洗濾餅2次，合併濾液，將濾液加入陰離子交換樹脂中避光攪拌40分鐘，然後將料液與陰離子交換樹脂抽濾分離，收集濾液，用純化水沖洗陰離子交換樹脂，至洗過水pH值在7.0-8.0，合併濾液；
3.3濾液中加入10.5克22％乳酸，室溫攪拌72小時，反應液過濾，然後用旋轉蒸發儀保溫蒸發至無水滴滴下為止，水浴溫度為55℃，真空度為150-110毫巴；
3.4將水浴溫度升至75℃，用體積比為1:1的丙酮和水約120毫升溶解瓶內的晶體，溶解後冷卻至室溫，然後放置4℃冰櫃內18小時以上，待晶體完全析出後，晶體與母液抽濾分離，將晶體在溫度為40-50℃條件下真空乾燥120分鐘；
3.5將洛鉑乾燥品溶解於100毫升體積比為1:1的丙酮與純化水的混合液中，設定水浴溫度為70℃，直至晶體完全溶解，加入1.5克活性炭，攪拌脫炭10分鐘，收集濾液，濾液放置在4℃冰櫃中18小時以上，待晶體完全析出後，濾出晶體，母液回收；用冷卻的約200毫升體積比為1:1的丙酮與純化水的混合液對晶體沖洗2-3次，收集晶體，於15-25℃條件下真空乾燥過夜，即得洛鉑三水合物18克。
元素分析mp.210℃（分解）
C9H18N2O3Pt*3H2OM＝451.38
計算值（％）：C：23.95；H：5.36；N：6.21；Pt：43.22。
實測值（％）：C：23.94；H：5.31；N：6.13；Pt：43.11。
實施例3：洛鉑三水合物的製備
1、二碘化物的合成製備
1.1氯亞鉑酸鉀23.1克加入100毫升純化水中，攪拌使其完全溶解，避光條件下將碘化鉀46.2克完全溶解於60毫升純化水中，然後將其加入氯亞鉑酸鉀溶液中攪拌20分鐘；
1.2將20克草酸鹽、16.7克氫氧化鉀分別溶解於150毫升純化水中，將二者混合反應10分鐘，抽濾去雜質，測pH值為11，然後加入1.1的溶液中，避光攪拌反應100分鐘；
1.3反應結束後將料液抽濾，用純化水沖洗濾餅，每次用水100毫升，直至用2％的硝酸銀溶液檢測時洗過水無氯化物為止，將濾餅在45-55℃條件下真空乾燥15小時，得粗品31克備用；
2、二碘化物精製
2.1取二碘化物粗品，加入50毫升N,N-二甲基甲醯胺，室溫避光攪拌60分鐘，使粗品完全溶解，然後將料液抽濾，用50毫升丙酮沖洗濾餅3次，合併濾液；
2.2將濾液緩慢加入250毫升純化水中，避光攪拌25分鐘，抽濾分出沉澱，濾餅用純化水沖洗2次，然後將濾餅在45℃條件下真空乾燥24小時，得二碘化物精製品30克；
3、洛鉑製備
3.1取二碘化物精製品放入90毫升純化水和15毫升丙酮溶液中，避光攪拌20分鐘，使其充分混合均勻，防止結塊；然後加入17.3克硝酸銀，室溫避光攪拌反應18小時；
3.2反應結束後將料液抽濾，用適量純化水沖洗濾餅2次，合併濾液，將濾液加入陰離子交換樹脂中避光攪拌20分鐘，然後將料液與陰離子交換樹脂抽濾分離，收集濾液，用純化水沖洗陰離子交換樹脂，至洗過水pH值在7.0-8.0，合併濾液；
3.3濾液中加入22克22％乳酸，室溫攪拌72小時，反應液先用活性炭過濾，再用微孔濾膜過濾，然後保溫蒸發至無水滴滴下為止，水浴溫度為55℃，真空度為150-110毫巴；
3.4將水浴溫度升至75℃，用體積比為1:1的丙酮和水約60毫升溶解瓶內的晶體，完全溶解後冷卻至室溫，然後放置4℃冰櫃內24小時，待晶體完全析出後，晶體與母液抽濾分離，用冷卻的約100毫升體積比為1:1的丙酮與純化水的混合液對晶體沖洗2-3次，收集晶體，於20-30℃條件下真空乾燥過夜，即得洛鉑三水合物10克。
實施例4：
1、二碘化物的合成製備
1.1氯亞鉑酸鉀56克加入150毫升純化水中，攪拌使其完全溶解，避光條件下將碘化鉀168克完全溶解於150毫升純化水中，然後將其加入氯亞鉑酸鉀溶液中攪拌50分鐘；
1.2將48.5克草酸鹽、34.6克氫氧化鉀分別溶解於200毫升純化水中，將二者混合反應40分鐘，抽濾去雜質，測pH值為11，然後加入1.1的溶液中，避光攪拌反應100分鐘；
1.3反應結束後將料液抽濾，用純化水沖洗濾餅，每次用水100毫升，直至用2％的硝酸銀溶液檢測時洗過水無氯化物為止，將濾餅在45-55℃條件下真空乾燥24小時，得粗品74.7克備用；
2、二碘化物精製
2.1取二碘化物粗品，加入50毫升N,N-二甲基甲醯胺，室溫避光攪拌120分鐘，使粗品完全溶解，然後將料液抽濾，用60毫升丙酮沖洗濾餅3次，合併濾液；
2.2將濾液緩慢加入250毫升純化水中，避光攪拌50分鐘，抽濾分出沉澱，濾餅用純化水沖洗2次，然後將濾餅在45℃條件下真空乾燥32小時，得二碘化物精製品72.3克；
3、洛鉑製備
3.1取二碘化物精製品放入150毫升純化水和15毫升丙酮溶液中，避光攪拌50分鐘，使其充分混合均勻，防止結塊；然後加入17.3克硝酸銀，室溫避光攪拌反應24小時；
3.2反應結束後將料液抽濾，用適量純化水沖洗濾餅2次，合併濾液，將濾液加入陰離子交換樹脂中避光攪拌60分鐘，然後將料液與陰離子交換樹脂抽濾分離，收集濾液，用純化水沖洗陰離子交換樹脂，至洗過水pH值在7.0-8.0，合併濾液；
3.3濾液中加入22克22％乳酸，室溫攪拌96小時，反應液先用活性炭過濾，再用微孔濾膜過濾，然後保溫蒸發至無水滴滴下為止，水浴溫度為55℃，真空度為150-110毫巴；
3.4將水浴溫度升至75℃，用體積比為1:1的丙酮和水約100毫升溶解瓶內的晶體，完全溶解後冷卻至室溫，然後放置4℃冰櫃內48小時，待晶體完全析出後，晶體與母液抽濾分離，用冷卻的約100毫升體積比為1:1的丙酮與純化水的混合液對晶體沖洗2-3次，收集晶體，於20-30℃條件下真空乾燥過夜，即得洛鉑三水合物25克。
實施例5：對比實驗
樣品1：以上述實施例1-3方中方法製得的洛鉑三水合物，共三批；
樣品2：採用專利94106670.3專利說明書第6頁——製備洛巴鉑三水合物的實施例的方法製得的洛鉑三水合物，共三批。
1、含量測定
照高效液相色譜法測定
色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以磷酸二氫鉀溶液:乙腈＝92:8為流動相，檢測波長為210納米，柱溫40℃，理論板數按洛鉑峰計算應補低於1000，洛鉑峰與雜質峰分離度符合要求；
對照品溶液的製備：取洛鉑對照品約10毫克，精密稱定置50毫升量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻即得；
供試品溶液的製備：取樣品1和樣品2每批各約20毫克，精密稱定，分別置100毫升量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻即得；
測定及結果：精密量取對照品、供試品1、供試品2溶液各10微升，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，按無水物計，樣品1中有效物質洛鉑的含量為98.7±1.16％，樣品2中洛鉑的含量為99.5±0.43％。標準範圍為97.0％-102％。
2、雜質檢查
用薄層層析測定洛鉑、1,2-二氨甲基環丁烷（CBMA）、乳酸等已知的和未知的雜質含量。
展開劑：乙醇:氯仿:25％氨水:水＝53:39:15:1.5（體積比），薄層層析板：矽膠60F10×10薄層板。展開後至碘蒸氣中用0.3％茚三酮試劑和對亞硝基二甲苯胺試劑顯色，檢查雜質CBMA以及未知雜質。
檢測結果顯示樣品1中雜質總量為0.32±0.15％，樣品2中的雜質總量為0.47±0.26％，雜質的絕對量和變動範圍都得到了改進。
3、水分
分別精密量取樣品1、2每批各兩份，用Karl Fischer方法測定，結果顯示樣品1含水分為12.05±0.07％，樣品2含水分為12.37±0.10％。三水合物的理論量為11.96％，標準範圍為11.0-11.3％。
4、穩定性
4.1加速穩定性試驗：隨機選取樣品1及樣品2各兩份，樣品1編號A和B，樣品2編號C和D，在30℃±2℃，相對空氣濕度為80％的條件下放置，分別在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次進行考察，結果見表1。
4.2長期穩定性試驗：隨機選取樣品1及樣品2各兩份，樣品1編號A和B，樣品2編號C和D，分別在4℃、室溫條件下貯存，於3、6和12個月末時取樣一次進行考察。
上述考察以有效成分含量、雜質、水分和溶液的澄清度為指標，檢查產品的穩定性，結果見表2、表3。
從上述試驗結果可看出，該發明製備的洛鉑三水合物樣品與採用專利94106670.3方法製備的樣品經過加速試驗、4℃及室溫條件下長期貯存，各考察項目均不見異常，有效成分含量未發生明顯變化，符合質量標準要求，且檢測結果中表明該發明製備方法所得樣品穩定性高於採用專利94106670.3方法製備的樣品。
放置時間（月） | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | |||||||||||||||
樣品 | A | B | C | D | A | B | C | D | A | B | C | D | A | B | C | D | A | B | C | D |
溶液的澄清度 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 |
雜質（%） | 0.32 | 0.37 | 0.37 | 0.39 | 0.32 | 0.38 | 0.39 | 0.40 | 0.37 | 0.42 | 0.42 | 0.44 | 0.41 | 0.44 | 0.44 | 0.45 | 0.44 | 0.46 | 0.48 | 0.49 |
水分（%） | 11.9 | 12.1 | 12.4 | 12.7 | 11.9 | 12.1 | 12.5 | 12.4 | 12.0 | 12.1 | 12.3 | 12.3 | 12.0 | 12.3 | 12.5 | 12.3 | 12.1 | 12.3 | 12.5 | 12.6 |
含量（%） | 99.5 | 99,6 | 99 | 99.3 | 99.5 | 99.6 | 99.1 | 99.2 | 99.5 | 99.5 | 99.2 | 99.3 | 99.4 | 99.8 | 99.6 | 99.1 | 99.7 | 99.6 | 99.3 | 99.4 |
放置時間（月） | 0 | 3 | 6 | 12 | ||||||||||||
樣品 | A | B | C | D | A | B | C | D | A | B | C | D | A | B | C | D |
溶液的澄清度 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 |
雜質（%） | 0.4 | 0.43 | 0.44 | 0.47 | 0.41 | 0.43 | 0.45 | 0.43 | 0.41 | 0.45 | 0.46 | 0.47 | 0.44 | 0.47 | 0.48 | 0.47 |
水分（%） | 12.1 | 12.1 | 12.2 | 12.3 | 12.1 | 12.1 | 12.3 | 12.5 | 12.1 | 12.2 | 12.5 | 12.5 | 12.2 | 12.3 | 12.6 | 12.5 |
含量（%） | 99.2 | 99.8 | 99 | 99.1 | 99.2 | 99.8 | 99.2 | 99 | 99.2 | 99.7 | 99.5 | 99.3 | 99.2 | 99.8 | 99 | 99.1 |
放置時間（月） | 0 | 3 | 6 | 12 | ||||||||||||
樣品 | A | B | C | D | A | B | C | D | A | B | C | D | A | B | C | D |
溶液的澄清度 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 | 符合規定 |
雜質（%） | 0.40 | 0.43 | 0.45 | 0.44 | 0.42 | 0.44 | 0.44 | 0.47 | 0.43 | 0.46 | 0.47 | 0.47 | 0.45 | 0.48 | 0.48 | 0.49 |
水分（%） | 12.1 | 12.1 | 12.4 | 12.3 | 12.1 | 12.1 | 12.5 | 12.3 | 12.2 | 12.1 | 12.3 | 12.6 | 12.2 | 12.3 | 12.4 | 12.6 |
含量（%） | 99.2 | 99.8 | 99.4 | 99.3 | 99.4 | 99.8 | 99 | 99.1 | 99.3 | 99.5 | 99.2 | 99.1 | 99.3 | 99.7 | 99.5 | 99.4 |
榮譽表彰
2014年11月6日，《一種以草酸鹽製備洛鉑三水合物的方法》獲得第十六屆中國專利優秀獎。
