β-澱粉樣蛋白清除對AD腦內失營養性神經突起的影響

《β-澱粉樣蛋白清除對AD腦內失營養性神經突起的影響》是依託中南大學，由蔡艷擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：β-澱粉樣蛋白清除對AD腦內失營養性神經突起的影響
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：蔡艷
• 依託單位：中南大學

項目摘要

失營養性神經突起（DN）是形成阿爾茨海默病（AD）緻密型老年斑的重要組分，研究發現DN數量與AD認知障礙的嚴重程度呈正相關。AD免疫治療是清除β-澱粉樣蛋白(Aβ)的常用方法，被認為可有效降低AD動物及人腦內澱粉斑的沉積，改善動物的行為學，但不能有效遏制AD患者認知功能的進行性地下降。本課題組前期發現DN出現早於Aβ在胞外的沉積，提示DN的形成可能不完全由Aβ毒性作用所致，單純清除Aβ不能完全阻止DN的形成與進一步發展。為驗證這一假說，本項目採用生物化學和組織病理學方法,在澱粉斑形成前、後兩個不同時期分別對APP/PS1雙轉基因小鼠進行AD主動及被動免疫處理, 觀察Aβ清除對小鼠腦內DN的影響,探明AD腦內DN與Aβ的關係，為進一步完善AD理論及治療提供新思路。

結題摘要

本項目擬通過Aβ主動免疫清除腦內澱粉斑，觀察失營養性神經突起在Aβ形成過程中的可能作用。鑒於近兩年Aβ抗體主動和被動免疫臨床藥物實驗進一步失敗的新文獻跟蹤，提示本項目實驗結果的轉化醫學意義很有限，結合執行過程中的諸多實際困難，我們及時轉換角度，通過微量注射人腦勻漿液至鼠腦觀察腦內失營養神經突起的變化，進一步確認有關澱粉蛋白斑形成的其它機制，從新的角度觀察失營養性神經突起在Aβ形成過程中的可能作用，為進一步完善AD理論及治療提供新思路。 項目採用單側注射老年人腦勻漿液至大鼠前腦，在注射點及其對稱對側腦區觀察到失營養性神經突起形成。這些BACE-1免疫陽性的腫脹軸突可以與谷氨酸、膽鹼能及五羥色胺能神經遞質以及APP、Aβ等局部發生免疫共存，而與GABA能神經元較少共存。我們進一步將人腦勻漿液注射至APP/PS1AD轉基因小鼠腦內，觀察失營養性神經突起在Aβ澱粉斑形成前即以出現。注射側及其對稱腦區澱粉斑沉積均明顯增加，提示失營養性神經突起病變可誘發澱粉斑提前沉積。相關實驗數據正在整理成文（本人將為第一作者，標註有本項目資助，擬定2016年投稿）。項目尚資助了AD時微血管病變參與澱粉斑形成病理機制的相關研究。結果顯示豚鼠腦內微血管損傷可能誘發多系統神經突起病變，這種病變可能與澱粉斑形成有關。項目組還通過文獻檢索提出AD與癌症發病之間存在負相關的流行病學現象提示細胞存活/再生動力亢進可能影響其發生和發展過程，上述文獻及實驗結果已整理髮表SCI論文2篇。 此外，我們尚從腦的發育角度探討腦的老化及AD發生的可能規律，支持了多項發育相關研究，共發表SCI論文5篇,CSCD論文2篇，並以第一申請人獲得4項授權專利。項目執行期間，進行多次國內外學術交流，培養多名碩士和博士研究生，在推動申請人所在團隊的科學探索、學術交流和人才培養方面取得了一定成績。