wpos

簡介

參與人數達到幾百人的抗氧化臨床試驗，基本上全部是沒有顯示出預期效果、甚至於得到了反效果。而體外細胞試驗和動物試驗全部證實抗氧化干擾，可以有效防止細胞的損傷、和有效預防疾病。這篇綜述仔細對比了體外試驗及動物試驗、和人類臨床試驗，發現兩者之間存在重大差別。在體外試驗及動物試驗中，用於試驗的細胞或動物，在抗氧化干擾前，它們的氧化應激水平處於異常狀態；或者使用抗氧化干擾後馬上升高它們的氧化應激水平。普通人群參與的抗氧化臨床試驗顯示出抗氧化沒有預防疾病的效果、甚至於使參與臨床試驗的人更易於發生病變。而針對氧化應激水平異常的群體進行的臨床試驗，例如糖尿病患者，抗氧化干擾顯示出預防疾病的功效。我提出的氧化應激視窗期理論（WPOS），可以合理解釋迄今為止所有氧化應激研究中所遭遇的困難。

套用

氧化應激是當前非常熱門的研究領域。氧化應激領域發表的論文呈指數增長。1990年發表的論文不到10篇，2000年發表了大約400篇論文，而在2009年5月1號之前，就發表了超過5000篇的論文。9位已經在其它領域獲得過諾貝爾獎的科學家也開始發表他們關於氧化應激的研究成果。氧化應激首先由Sies提出並定義，其後Cutler和Halliwell對原定義進行了一定得修正。氧化應激被發現是很多疾病的發病原因，和造成老化過程。基本上所有的體外包括動物試驗證實抗氧化干擾有效，並且食用富含抗氧化劑的水果和蔬菜也被證實可以改善人的心腦血管健康。但是，人類的臨床試驗給出了矛盾的結論，特別是參與人數超過幾百人、歷時較長的臨床試驗，得出的結論一般是無效甚至於造成反效果。最近發表的一個臨床試驗結果顯示，身體健康者補充維生素類抗氧劑，不僅沒有預防疾病的效果，早死的風險提高16%。

另一個隨機、雙盲、空白對照的臨床試驗（使用硒和維生素E預防癌症的臨床試驗，試驗名稱SELECT，參與試驗的總數是35，533，在美國、加拿大、和波多黎哥進行）。參與者被隨機分成四組（使用硒組、使用維生素E組、使用硒+維生素E組，和空白對照組）。參與者的條件是，年齡大於50歲（黑人）或年齡大於55歲（其它人種），血清前列腺特定抗原的含量低於4ng/ml，檢測確定沒有前列腺癌。口服硒（200mg/天）、維生素E（400IU每天）、硒加維生素E、和空白對照。臨床試驗進行了7-12年，任何被懷疑有癌症的人員不被允許參與臨床試驗。參與臨床試驗人員平均參與的時間平均5.46年（4.17-7.33年）。使用維生素E的參試者，患前列腺癌的幾率為1.13%；使用硒的參試者，患前列腺癌的幾率為1.04%；使用維生素E+硒的參試者，患前列腺癌的幾率為1.05%；空白對照組患前列腺癌的幾率為1.00%（患癌的幾率全部高於不使用抗氧劑干預，但是不明顯）。其它癌症的預防情況和前列腺癌類似，沒有明顯的區別。基本上所有的這類臨床試驗參與的人員都是普通民眾，使用的抗氧劑都是安全性極高的維他命和礦物質。從2008年到現在，已經完成了十幾個這樣的臨床試驗，試驗結果要么是無效，要么得到了對身體傷害更大的結論。只有針對特定人群的試驗，例如對糖尿病患者進行的臨床試驗，給出了正面有效的結論。總結可知，針對普通民眾的臨床試驗，如果使用的是水溶性抗氧劑，則沒有顯示任何效果；如果使用的是脂溶性抗氧劑，臨床試驗給出的是對身體傷害更大的反效果。

為什麼體外試驗和動物試驗基本上全部證實抗氧化干擾可以有效預防疾病、以及延長生命，並且使用足量的富含抗氧劑的水果蔬菜可以起到預防疾病的作用，而使用純的抗氧劑所進行的臨床試驗，卻給出無效甚至於有害的結論？為什麼針對糖尿病患者進行的抗氧化臨床試驗能夠得到有效的結論？由於這些問題的存在，人們已經開始懷疑氧化應激相關的研究是否必要，部分人甚至於得出抗氧劑增加死亡率的結論。科學界急需為這些困擾人的臨床試驗結論提出合理的解釋。

另一個困擾人的問題是，被測出的健康機體的氧化應激水平總是高於零。而根據Sies博士的定義，“氧化應激”是體內氧化劑和抗氧化劑之間、因氧化劑過量導致的平衡被打破，而造成機體的傷害。因此，正常健康人的氧化應激水平應當是零。科學家通過檢測機體內被破壞的DNA、蛋白質、脂質、和糖類，來測定機體的氧化應激水平。結果顯示，無論多么健康的細胞、動物、或人體，這些被破壞的物質始終存在。

仔細分析體外試驗和動物試驗、對比人類的臨床試驗，我們可以看到，兩者之間存在根本區別。細胞和動物的氧化應激水平首先被人為的升高到異常水平，然後再進行抗氧化干擾；或者給抗氧劑進行干擾後，馬上升高被試驗細胞或動物的氧化應激水平。對普通民眾來說，只有約10%的人口氧化應激水平處於不正常狀態。

另外，臨床研究結果顯示，基本上所有用於降低血糖水平的藥物，包括胰島素，都無法將氧化應激水平調節到正常。針對糖尿病患者進行的抗氧化干擾給出了正面有效的結論，是因為糖尿病患者的氧化應激水平處於異常狀態。

建議與討論

我認為，抗氧化干擾只對氧化應激水平異常的人有效。抗氧化干擾的重要性是在疾病預防領域，治療疾病，單獨的抗氧化干擾是無法達到目的的。我認為，疾病預防存在一個特殊的時間，我將它定義為“氧化應激視窗期”（WPOS），這個假說是我在2004年提出，並於2006年第一次出現在紙面上。

氧化應激視窗期理論（WPOS）包含以下內容：

1、生命體記憶體在一個起決定性作用的分子水平的平衡。平衡的其中一方是高活性粒子（簡寫為RS），平衡的另一方是抗高活性粒子的物質（簡寫為ARS）。這個平衡是動態平衡。在平衡的振幅內，一方過量（無論是RS還是ARS）會造成生命體基礎有機分子的損傷、包括DNA、蛋白質、脂質和糖類。能夠被檢測到得最大破壞程度，是機體最大的修復能力。平衡一旦受到破壞，就會造成細胞損傷而出現細胞功能異常、細胞凋亡、或細胞死亡。

2、平衡的最大振幅是氧化應激視窗期（WPOS）的其中一個變數，從偏離絕對平衡開始，到平衡被打破所使用的時間，是氧化應激視窗期（WPOS）的另一個變數。

3、因高活性粒子過量造成平衡的偏移，就是傳統所定義的氧化應激。在氧化應激視窗期內，氧化應激水平從正常水平（簡寫為NOSL），經過亞健康水平（簡寫為POSL），到達臨界致病水平（簡寫為DOSL），圖1是氧化應激視窗期示意圖。

氧化應激視窗期理論（WPOS）不僅能夠合理解釋迄今為止所有氧化應激研究中出現的困惑，還為正確設計抗氧化干擾的臨床試驗，提供理論指導。

對體外試驗和動物試驗，所使用的細胞或動物，它們的氧化應激水平處於亞健康狀態，即在試驗過程中被使用化學毒素刺激到高於正常水平，但是低於臨界致病水平。因為如果被刺激到臨界致病水平的話，細胞就會凋亡或死亡。在參與試驗的細胞或動物體內，高活性粒子造成的生物活性分子的損傷，處於細胞或動物的修復能力範圍內。抗氧劑可以中和過量的高活性粒子，使損傷不再發生，然後，細胞或動物很快修復已經被破壞的生物活性分子。

生命體內的分子平衡的雙方是高活性粒子和抗高活性粒子物質。當高活性粒子過量時，例如氧化劑過量，過量的高活性粒子就會攻擊生物活性分子，造成損傷。如果抗高活性粒子物質過量，例如抗氧劑過量，機體內的高活性粒子含量就會低於正常運轉所需要的量。很多生命的生理過程都需要高活性粒子，例如能量的產生（ATP的合成）、免疫和修復功能（激活核因子kB）、等等，高活性粒子含量低於正常水平會阻礙很多生理過程，造成機體損傷、細胞功能異常、細胞凋亡或死亡、等。例如，進行體育鍛鍊時，機體產生能量的速度加快，高活性粒子的含量增加。正常情況下，機體會調節以適應於高活性粒子過量的狀態。長時間體育鍛鍊就會強化機體的修復功能。研究結果顯示，如果在體育鍛鍊過程中使用抗高活性粒子物質，機體就不會產生修復功能的強化。

由於普通民眾中只有10%的人氧化應激水平異常，針對普通民眾的抗氧化臨床試驗肯定給出讓人失望的結論。因為，對於這10%的人員，臨床試驗結果是正面有效的，對於90%的其他人員，如果使用的抗氧劑是水溶性的，我們看到的是輕微的反效果，統計得出的總體結論就是無效。如果使用的抗氧劑是脂溶性的，如維生素E、胡蘿蔔素、或維生素A等，這些脂溶性的抗氧劑在體內清除的速度慢，造成體內抗氧劑過量，分子平衡被打破而造成損傷，統計得出的總體結論就是反效果。富含抗氧劑的食物中含有的抗氧劑含量、遠遠低於臨床試驗中所使用純抗氧劑的量，並且食物的消化需要一定得時間，食物中含有的抗氧劑緩慢釋放，不會造成機體內的抗氧化劑過量。

已經有部分研究人員注意到氧化應激視窗期（WPOS）的存在。例如，Cutler和他的同事發現，抗氧化干擾只對氧化應激水平高的人有效。Kelly和他的同事發現，口服維生素C無法改變健康人的血壓。Gimeno和他的同事發現，過量的維生素A會造成人皮膚纖維原細胞的凋亡。Margaritis和Rousseau發現，過量的抗氧劑是有害的，補充抗氧劑只有益於抗氧劑缺乏的人。

氧化應激視窗期理論

（WPOS）示意圖顯示：

1、氧化應激水平剛剛達到臨界致病水平時，不會發病。臨界致病水平指示機體的修復能力極限。

2、在疾病發生時，氧化應激水平水平有可能下降，因為此時會有很多細胞死亡，或者許多酶的活性被抑制。

3、在氧化應激視窗期，有效降低高活性粒子的方法就能實現疾病預防。

在氧化應激視窗期理論中，抗氧化干擾必須遵守一些基本的原理。干擾過程必須測定氧化應激水平。首先，不同的高活性粒子會對不同的細胞或器官造成損傷，在身體內部造成不同的病變，單一的維生素可能無法清除所面對的高活性粒子，也就無法降低機體的氧化應激水平。這個維生素可能就無法到達高活性粒子出現的區域，或者即使能夠到達那個區域但是不具備清除這種高活性粒子的能力。所以，必須選擇合適的抗高活性粒子物質來對抗相應的高活性粒子。第二，選擇適宜的參試人群，因為抗高活性粒子干擾只對氧化應激水平偏高的人有效。

當前，關於氧化應激視窗期（WPOS）的研究已經得到一些令人驚奇的結果。專利PCT/CN2007/071268披露了一種全新的止癢方法和產品。使用維生素E、鋅、硒、和維生素A，可以迅速將皮膚的氧化應激水平降低到正常，從而導致瘙癢的消失。不使用激素的止癢方法，對保護人類的身體健康非常重要。另外一個專利，PCT/CN2007/001335，公示了一種可以迅速降低呼吸道氧化應激水平的配方。呼吸道被流感感染後，氧化應激水平上升以利於流感病毒在呼吸道內的生長繁殖。一旦呼吸道的氧化應激水平被迅速的調節到正常，病毒無法生長繁殖，進入的病毒被機體清除，流感被有效預防。氧化應激視窗期（WPOS）理論為人類找到了一個有效預防流感的方法。

3、結論

氧化應激視窗期理論對所有已知的、困惑氧化應激研究的相關結果給出了合理的解釋。鑒於原來“氧化應激”定義的局限性，和現在已經確知細胞的凋亡和死亡是因高活性粒子的攻擊造成的，關於氧化應激的相關定義需要修正。由於原來的氧化應激定義只涵蓋氧化劑和抗氧化劑，許多造成DNA和蛋白質等變性的高活性粒子無法使用氧化應激。例如，DNA的甲基化和乙醯基化，小分子醛和酮如乙二醛、甲基乙二醛、丙二醛、單糖等攻擊DNA和蛋白質等造成的蛋白質和DNA等分子變性；酒精過量造成的非基因變異遺傳性變異、等等。

生命體內的基礎分子平衡的雙方是高活性粒子和抗高活性粒子物質，而不是原來定義的抗氧劑和氧化劑。調整以後的定義，就統一的疾病產生的原因，如圖2所示。高活性粒子的定義為：通過形成共價鍵、電子轉移、或其它方法造成生物活性分子DNA、蛋白質、脂質和糖類永久損傷的物質。抗高活性粒子物質是具備阻止高活性粒子破壞生物活性分子DNA、蛋白質、脂質和糖類的物質。氧化應激水平包括兩個內容，一是已經被破壞的DNA、蛋白質、脂質和糖類，二是高活性粒子和抗高活性粒子物質之間的平衡狀況、即破壞生物活性分子的潛力。這第二部分需要測定所有高活性粒子的含量、以及所有抗高活性粒子物質的含量。任何單一組分都無法正確標示氧化應激水平。

基於已知的研究結果，生命體內無論是外因還是內因起作用，都造成高活性粒子的過量。如先天的基因缺陷、自體免疫反應、感染、中毒、物理損傷（如燒傷、放射性損傷、凍傷、等）、營養不良、缺血、等等。

總而言之，體外和動物試驗得到的振奮人心的結論、和人類臨床試驗給出的讓人失望的結果，都是因為存在著氧化應激視窗期，WPOS。專利PCT/CN2005/001555揭示了一個有效調控糖尿病患者氧化應激水平的方法和配方。處於正常氧化應激水平的糖尿病患者沒有出現糖尿病慢性併發症。只有在氧化應激視窗期內進行抗氧化干擾，才能有效預防疾病。對於治療疾病，抗氧化干擾可能只有很小的輔助作用，因為治療疾病時，修復和清理才是重點。在治療疾病時使用抗氧化干擾，可能會降低治療效果、延緩康復，因為，抗生素是使用高活性粒子來殺死病菌的，化療是使用高活性粒子來殺死腫瘤和癌症細胞。