uPA系統

惡性腫瘤一直是醫學界的難題，其生物學特性是侵襲和轉移，這也是造成腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤發生侵襲並最終轉移，是由相互依賴的多步過程完成的。腫瘤細胞必須通過對基底膜及細胞外基質成分的附著、黏附和侵襲來穿透細胞和基質屏障。目前已知，細胞外基質的降解與腫瘤轉移侵襲如腫瘤血管生成、基質浸潤、腫瘤細胞脫落、侵入及逸出循環系統、繼發臟器轉移和環境改造等過程有關。研究表明，尿激酶型纖溶酶原激活物系統在細胞外基質的降解過程中發揮重要作用。uPA系統包括uPA、uPA受體和它的兩種抑制劑—纖維蛋白溶酶原激活質抑制物。uPA系統受絲裂原活化蛋白激酶通路(mitogen．activated protein kinase，MAPK)等信號系統的調節。

基本介紹

• 中文名：uPA系統
• 含義：相對分子質量為55 000
• 類型：醫學
• 主治：惡性腫瘤

uPA系統的概述

uPA系統的結構與生物學特性

uPA是一種相對分子質量為55 000的多功能絲氨酸蛋白酶，可由成纖維細胞、單核細胞、中性粒細胞、上皮細胞、腫瘤細胞等合成。最初以無酶活性的單鏈酶原(pro-uPA)的形式分泌，pro-uPA被纖溶酶、組織蛋白酶等激活，在其158位Lys處裂解成由二硫鍵連線的雙鏈結構，A鏈(輕鏈)有1個氨基末端片段，包含Kringle區和表皮生長因子樣區域，能夠介導uPA和uPAR的結合。B鏈(重鏈)包含能夠將纖溶酶原轉成纖溶酶的絲氨酸蛋白酶活性區域。而纖溶酶通過直接或間接激活基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，來降解細胞外基質和層粘連蛋白、纖維連線蛋白、纖維蛋白聚糖、Ⅳ型膠原等基膜成分。

uPAR是一個富含半胱氨酸的相對分子質量為50000—60000的糖基化的單鏈蛋白，它是一種糖脂類錨定受體而不是跨膜受體，因為它通過共價鍵與細胞膜外層相連，其羧基末端與一個糖基化磷脂醯肌醇連線，形成一個GTP錨型物。大多數分泌uPAR的細胞也被發現同時分泌uPA。uPAR由3個區域構成：D1區結合uPA，D3區通過糖基磷脂醯肌醇尾部將uPAR錨定在細胞膜表面，D2區將D1

區和D3區連線在一起。uPA酶原和uPA都能以很高的親和力結合在uPAR上，當uPA酶原結合在uPAR上時可以被纖溶酶激活。

PAI-1和PAI-2是uPA的抑制劑。PAI-1活性遠高於PAI-2，是主要的uPA抑制劑，它由血小板、上皮細胞、顆粒細胞和腫瘤細胞生成。PAI-2由腫瘤細胞、滋養層細胞、單核細胞生成，妊娠婦女血漿中高度存在。PAI與uPA以1：1結合形成穩定的複合體從而抑制uPA的活性。此複合體可被細胞內吞，再降解為uPAR及PAI，uPAR則回到細胞表面被循環再利用，而uPA在胞內被降解。因此，PAI 通過兩個方面來調uPA的作用：一是抑制uPA活性，二是降低細胞表面uPA的水平口。

uPA系統的調節

uPA受MAPK調節。MAPK信號轉導通路有3條：p38 MAPK、c—Jun氨基末端激酶/應激活化蛋白激酶、細胞外信號調節激酶1/2。這3條通路單獨或協同參與調節uPA的表達，其中關於p38 MAPK信號轉導通路報導較多。

uPA系統與腫瘤的關係

乳腺癌

uPA與乳腺癌的研究很多．都表明uPA與乳腺癌患者預後有關。臨床研究發現，乳腺惡性腫瘤組織中uPA、uPAR的水平明顯較良性增生和正常組織為高，隨細胞的惡變，均逐漸上升，以癌組織中為最高，uPA、uPAR的變化與惡性表型密切相關。乳腺癌患者uPA、uPAR高表達者無病生存期和總生存期明顯短於低表達者，且高uPA、uPAR抗原水平與短生存期平行。

最近，此項指標對於臨床治療，尤其是化療的指導意義也迸一步被發現。Harbeck等通過測定乳癌組織中uPA和PAI-1，提示淋巴結陰性的乳癌中，低uPA/PAI-1與低復發風險相關，從輔助化療中獲益的可能性小。而高uPA、PAI-1者則更可能從輔助化療中獲益。在晚期轉移的患者中，其水平高者往往內分泌治療效果不佳。

Meng等研究顯示，uPAR的高度表達促進晚期乳腺癌的復發和遠處轉移，是通過引起HER2基因的過度擴增/表達從而放大HER2的致腫瘤效應的機制，提示uPA、uPAR與HER2在乳腺癌的侵襲和淋巴轉移中是一對相互協同的因素。

另有試驗發現，uPA水平與雌激素受體相關，低水平uPA者，雌激素受體陰性可能性大。對其基因擴增的研究，以及針對它的臨床藥物研究尚在初始階段。

消化系統腫瘤

uPA系統成分在消化系腫瘤中亦有顯著提高。在胃癌的血管生成過程中，uPA扮演著關鍵作用，它能降解血管基底膜，在血管生成的早期階段促進內皮細胞的遷移，從而為腫瘤細胞的血道轉移和腫瘤的新生血管形成提供條件。Tanaka等通過對比胃癌、結腸癌的癌中心、癌邊緣及相應正常組織發現，uPA的活性逐漸降低，並且以癌中心部位水平最高，uPA也許是一種惡性進行性的指標。Okusa等通過對比胃癌的uPA活性與腫瘤浸潤深度和轉移的關係得出：腫瘤浸潤程度和深度的增加與uPA活性的增加一致。

uPA在結腸癌組織表達明顯高於在正常組織中的表達，並且活性程度的高低與腫瘤的病理分期、淋巴結轉移、分化程度等因素相關，隨著腫瘤浸潤深度的增加和淋巴結轉移的出現，uPA在癌組織中表達的陽性率明顯增高，其差異具有顯著性，而與年齡、性別等因素無關，這說明腫瘤浸潤程度和深度的增加與uPA活性的增加是一致的。

uPA系統成分在正常組織、癌前病變、癌組織中水平的明顯不同，提示測定uPA水平有望成為癌前病變及早期癌症的診斷方法。Papadopoulou試驗提示，直、結腸癌組織中uPA水平與Dukes分期一起可作為直、結腸癌患者預後的指標，但這些結論需要大樣本的臨床試驗支持。此外，有實驗通過測定胃腸道腫瘤患者循環血中uPA系統發現其與腫瘤進展情況，分期等亦有關，並提示可與CA199、CA125、CEA等一同作為腫瘤指標來提高腫瘤診斷的敏感性及特異性。

目前有關PAI-1在腫瘤生物學中的確切作用的研究不多。有學者認為，PAI-1在腫瘤浸潤轉移中與uPA、uPAR有協同和調節作用。

一些實驗提示，採用uPA拮抗劑及血管生成抑制劑可能會對腫瘤的浸潤和轉移起到抑制作用。

膀胱癌

uPA在正常膀胱黏膜組織中無表達。Casella等通過對122例膀胱移行細胞癌(bladder transitional cell carcinoma，BTCC)患者和107例對照者的尿液uPA和uPAR水平，且與尿細胞學檢查作比較，發現BTCC組uPA、uPAR水平較對照組均有升高。uPA在癌組織中的表達水平顯著高於正常組織及炎症組織，且uPA表達率隨病理分級的增高而增高。浸潤型BTCC中陽性表達率明顯高於淺表型，證明uPA水平與腫瘤組織生長、局部侵襲破壞作用、復發和轉移成正相關。低中分化癌(G3級和G2級)的uPA表達顯著強於高分化癌，提示uPA在判斷腫瘤惡性程度方面有一定價值。董禮明等研究表明，BTCC中MMP-9與uPA能發揮協同作用，促進腫瘤的生長和局部侵襲。且認為uPA和MMP-9是判斷BTCC預後及復發的良好指標，uPA和MMP-9均陽性者復發可能性較大，需加大隨訪密度。uPA和MMP-9的表達與BTCC的浸潤和腫瘤微血管生成密切相關，且二者的表達具有協同性。這提示二者的聯合檢測可作為判斷膀胱癌預後的分子標記，亦有可能成為膀胱癌分子治療的靶位點。

另外，尿液標本的提取非常方便，且為無創檢查，因此通過測定尿液中uPA與膀胱癌的關係並用來診斷膀胱癌是一個很好的走向，應有很好的套用前景。目前已在研究中。

卵巢癌

早在1999年，O’Toole等將15例卵巢腺癌及12例正常卵巢組織樣本進行短期原代培養，測定uPAR、uPA、PAI-1、PAI-2的水平，結果提示uPAR及uPA可能在卵巢癌的早期擴散中起重要作用。Tecimer 等通過測量70例卵巢癌組織中的uPA、PAI-1的濃度以及43例卵巢癌組織中uPAR的濃度與相關指標進行多因素分析，發現腫瘤組織中的PAI水平以高級別、復發性腫瘤、低水平表皮生長因子受體及低水平組織蛋白酶D的患者明顯高於其他患者。提示PAI-1是影響卵巢癌患者預後的不良因素。卵巢癌的uPA、uPAR和PAI-1陽性表達率明顯高於卵巢良性腫瘤及正常組織，且在卵巢癌中的表達與淋巴結的轉移呈正相關，有uPA、uPAR和PAI-1的表達提示卵巢癌的惡性程度高，預後差。這些都說明uPA系統可望成為卵巢癌的一個新的標誌物，並有望成為今後上皮性卵巢癌生物靶向治療的新靶點。同時通過拮抗uPA系統的表達，可為抑制卵巢惡性腫瘤細胞的侵襲乃至轉移的研究提供一定的思路。

對於uPA系統與多囊卵巢綜合徵(polycystic ovary syndrome，PCOS)的關係亦有研究，目前認為uPA與其無明顯相關性。Yildiz等提示PAI-1及t-PA可能與PCOS發病有關。目前在PCOS發病機制中關於uPA的研究較少。現階段PCOS治療臨床策略致力在減少胰島素抵抗，抗PAI-1的研究可能提供一個治療PCOS的新方法。

子宮內膜癌

有研究顯示子宮內膜癌uPA表達明顯高於正常子宮內膜，且uPA表達陽性率及表達強度隨病理分化級別的升高而逐漸增高。提示uPA表達與子宮內膜癌侵襲相關，能夠表現子宮內膜癌的侵襲轉移能力及惡性行為。

Gerstein等的研究顯示，uPA和血管內皮生長因子在子宮內膜癌中的表達有明顯相關性，uPA，血管內皮生長因子和β-catenin在子宮內膜癌發生、侵襲和轉移過程中相互促進共同發揮作用。聯合檢測三者的表達在腫瘤侵襲轉移機制的研究、評價子宮內膜癌生物學行為及指導選擇治療方案具有重要意義。

前列腺癌

正常前列腺組織中，uPA表達為陰性。在癌組織中，uPA主要表達於腫瘤細胞質，且隨著腫瘤分級、分期的增高和轉移的出現明顯增高。有實驗證實在前列腺癌中，癌組織的uPA、uPAR的升高與腫瘤侵襲、骨轉移有關。這說明uPA的表達同腫瘤的分級、分期和轉移緊密相關。之後這一結果在許多實驗中均被證實。

Shariat等通過測定前列腺癌患者血漿中uPA和uPAR的水平證實：血漿uPA，uPAR在正常人、無轉移患者、淋巴結轉移及骨轉移中的濃度逐漸上升。在腫瘤進展時升高，而在腫瘤根治術後下降。並通過隨訪得出：術前uPA及uPAR水平越高，提示疾病進展的可能性越大。並提示聯合測定uPA和前列腺特異性抗原可作為疾病診斷及進展可能性的預測指標。目前，針對它的靶向治療也在研究中。

此外，uPA系統在其他腫瘤的研究中，如肝癌、胰腺癌、肺癌、神經膠質瘤、鼻咽癌、惡性甲狀腺病變、骨關節疾病等，都得出相似結論：uPA在多種惡性腫瘤中的表達均高於正常組織，證實了uPA在腫瘤侵襲轉移中扮演了重要角色，可為臨床了解病情進展和預後評估提供參考，並有望以此為切入點，找到治療惡性腫瘤和延緩惡化的有效方法。

展望

uPA系統在惡性腫瘤的侵襲轉移過程中發揮著極其重要的作用。因此，臨床中檢測腫瘤組織中uPA系統的表達可以用來判斷病情發展程度及預後。在針對惡性腫瘤治療方面，通過干擾uPA系統不同的作用途徑來抑制腫瘤侵襲轉移。但且前研究並不成熟，要想將其套用於臨床，還有許多困難和問題需要克服和解決，如uPA系統各成分在腫瘤的侵襲轉移過程中作用不同，uPA系統的信號轉導途徑複雜並存在交叉通路等，其進行的治療研究也多處於研究階段。相信隨著研究的不斷深入，uPA系統在惡性腫瘤的預防、診斷、治療及預後方面會占有重要的地位。