《tau過度磷酸化誘發內質網應激的機制》是依託華中科技大學，由田青擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：tau過度磷酸化誘發內質網應激的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：田青
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
內質網-高爾基運輸（ER-Golgi trafficking）是細胞內蛋白質質量控制系統的關鍵環節之一。內質網-高爾基運輸障礙將導致錯誤摺疊或過多的蛋白質在ER內聚積，從而誘發ER應激。前期研究中申請者發現tau蛋白過度磷酸化參與了ER應激的發生。Tau是一種結構蛋白，並不在ER內合成，tau蛋白過度磷酸化為什麼會導致ER應激呢？申請者推測：tau蛋白過度磷酸化可能通過阻滯內質網-高爾基正向運輸而誘發ER應激。申請者擬利用阿爾茨海默病（AD）患者及AD轉基因動物腦組織、培養的原代細胞或細胞株，運用質粒構建與轉染、雷射共聚焦、電鏡、螢光漂白、螢光能量共振轉移等多種先進技術，從ER膜上小泡形成、小泡運輸、高爾基體募集及小泡對接等重要環節系統研究tau蛋白過度磷酸化對內質網-高爾基運輸的影響，為深入研究tau蛋白過度磷酸化對神經元重要細胞器功能、活動的影響提供依據。
結題摘要
內質網（ER）與高爾基是細胞內蛋白質質量控制系統的關鍵細胞器。通過體內和體外的研究，證實ER應激能通過上調BIP、激活GSK3β、促進GSK3β與tau結合而誘導tau過度磷酸化；GSK3β抑制劑能緩解ER應激誘導的tau蛋白過度磷酸化。進一步研究發現在老化過程中，海馬神經元高爾基體破碎增加，高爾基基質蛋白golgin-84減少；通過RNA干擾技術降低golgin-84水平，或者干擾內質網-高爾基體之間的運輸，引起高爾基體破碎的同時，也通過激活Cdk5/p35和MEK/ERK途徑而誘發tau蛋白過度磷酸化。過表達golgin-84能拮抗BFA等高爾基體破碎誘導劑誘導的tau蛋白過度磷酸化。同時我們發現含tau蛋白的HEK293/tau 細胞比不含tau的HEK293/vec 細胞更能對抗thapsigargin誘導的凋亡, tau蛋白能上調PERK, eIF2 and IRE1的磷酸化水平、增加ATF6 and ATF4的剪下。結果提示tau的過度磷酸化（Thr205、 Thr231）能通過上調UPR（非摺疊蛋白反應）系統緩解ER應激誘導的凋亡。
