t-ICC損傷致子宮內膜異位症中輸卵管性不孕的分子機制

《t-ICC損傷致子宮內膜異位症中輸卵管性不孕的分子機制》是依託蘇州大學，由楊孝軍擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：t-ICC損傷致子宮內膜異位症中輸卵管性不孕的分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：楊孝軍
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

輸卵管蠕動障礙是內異症不孕的重要病因。輸卵管Cajal樣間質細胞(t-ICC)產生起搏慢波並激發肌層運動。而Tmem16a編碼的鈣激活氯通道(Ano1)是t-ICC增殖調控及慢波的重要離子基礎，但尚無Tmem16a異常表達致t-ICC起搏活性及肌層運動異常的報導。本課題組前期實驗已證實內異症抑制t-ICC網路。故構想，內異症盆腔局部異常的微環境（免疫環境，氧化應激，高雌激素，局部粘連浸潤），可能損傷Ano1介導的t-ICC起搏活性。遂擬t-ICC為切入點，首次探討SD大鼠腹腔內異症中Tmem16a表達亞型、Ano1蛋白及起搏活性、t-ICC增殖狀態與神經-t-ICC-平滑肌的改變情況。且嘗試GnRH-a與血紅素加氧酶-1保護t-ICC。旨在以Tmem16a/Ano1為靶點，闡明內異症中t-ICC病變的分子機制，為臨床使用Ano1早期評估、治療t-ICC損傷的輸卵管肌層病變提供依據。

結題摘要

經典理論認為，子宮內膜異位症引起不孕的機制複雜，涉及機械、排卵、受精及胚胎著床等諸多因素。Telocytes（TC）是近年發現的一種新型間質細胞（超微結構顯著不同於既往的cajal間質細胞）。目前TC的研究多在正常組織中，尚缺少病理狀態時TC的改變及意義。而對輸卵管中TC的研究，以及其在生殖過程中的角色鮮有報導。首先我們在正常SD大鼠中，觀察到TC的免疫表型為CD34 (+)/ vimentin (+)/ c-kit (-)，分布在輸卵管肌層及固有層，胞體呈細長的梨形/紡錘/三角形，有2-3條極其細長的念珠狀突起（telopode），由膨大（podom）與細小部分（podomer）相間構成，且TC細胞之間，以及與免疫、平滑肌、幹細胞等諸多類型細胞間形成連線結構，環繞幹細胞並構成幹細胞巢。這些結構特徵提示，TC參與輸卵管組織內的細胞間信號傳遞（輸卵管肌層運動的神經體液調節，免疫監視/調節）；幹細胞介導的組織損傷後修復，發生，血管再生，重塑與組織內穩定；間質組織的三維結構支持。TC對輸卵管生殖功能的結構學基礎的維持有重要意義，為生殖功能障礙的研究提供了嶄新的視角。其後在SD大鼠子宮內膜異位症、急性輸卵管炎模型中，首次觀察到受影響的輸卵管組織中，TC數量顯著減少，超微結構損傷：胞質溶解、空泡樣變性，細胞器數量減少，線粒體明顯腫脹，糙面內質網擴張；TC的同種或異型細胞間連線出現模糊或消失。失去正常TC的典型超微結構特徵，且伴隨組織內炎性白細胞顯著增高、炎症因子（iNOS，COX2）氧化應激源（LPO）與Estrogen的過量生成。提示輸卵管局部炎症因子增高，缺氧與氧化應激反應，是導致TC損傷的分子機制；而高水平雌激素亦會導致TC功能異常。我們認為，TC損傷與丟失勢必導致：細胞能量供應不足及合成功能下降，輸卵管結構與生殖功能的紊亂，包括細胞間信號傳遞與旁分泌的異常，輸卵管肌層運動的神經體液調節的異常，組織修復與內穩定的異常，間質組織三維支持結構的異常。進一步並發輸卵管粘連/阻塞，最終致輸卵管生殖功能異常或減低，與輸卵管性不孕或異位妊娠有密切關係。可見，TC在輸卵管疾病發生、發展、轉歸中扮演一定的角色。本研究具源頭創新，提出了輸卵管性不孕與異位妊娠的新機制、新的治療靶點，在目前教科書的經典理論中尚未見述及。這一層面上相對應的工作在國內外尚未見報導。