《semaphorin4D在肺癌血管生成擬態形成中的作用及機制研究》是依託華中科技大學，由伍鋼擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：semaphorin4D在肺癌血管生成擬態形成中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：伍鋼
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
血管生成擬態（VM）是腫瘤中的一種特殊血供模式，其可能與血管生成抑制劑治療肺癌療效不佳有關。.軸突導向因子sema 4D在膜型基質金屬蛋白酶1（MT1-MMP）作用下由腫瘤細胞分泌，與內皮細胞膜受體plexinB1結合，可激活磷酸肌醇3激酶（PI3K）；而腫瘤細胞中PI3K激活可上調MT1-MMP，後者促進腫瘤細胞形成VM。.本課題組已證實肺癌中存在VM，且高表達sema4D和plexinB1。故推測，肺癌細胞可分泌sema4D與自身受體plexinB1結合，激活肺癌細胞中的PI3K/MT1-MMP途徑，再促進分泌sema4D，以sema4D/PI3K/MT1-MMP通路正反饋促進肺癌VM形成。.本研究擬以三維細胞培養和裸鼠移植瘤技術創建肺癌VM體內外模型，套用藥物干預和基因沉默技術，探索sema4D/PI3K/MT1-MMP通路在肺癌VM形成中的作用及機制，為阻斷肺癌血供尋求新突破口。
結題摘要
血管生成擬態（VM）是腫瘤中一種特殊的全新的血供模式，其可能與目前血管生成抑制劑治療肺癌療效不佳有關。我們立足於這一臨床實際問題，在課題組前期研究基礎上，提出了“Sema4D/PI3K/MT1-MMP通路正反饋促進肺癌血管生成擬態形成”的假說。本項目通過組織學實驗證實了肺癌中VM現象與sema4D/PI3K通路有密切關係，但與MT1-MMP表達無明顯相關性；通過三維細胞培養及裸鼠移植瘤技術成功創建了肺癌VM體內、外模型；通過質粒構建，基因轉染等技術成功構建了穩定轉染rAAV-EGFP-RNAi-Sema4D、rAAV-EGFP-RNAi-MT1-MMP及rAAV-EGFP的肺癌細胞株；於體內、外肺癌VM模型中，通過基因沉默技術及套用PI3K抑制劑LY294002干預證實了Sema4D/PI3K通路在促進肺癌細胞遷移及侵襲、維持細胞骨架結構穩定等生物學行為中起重要作用，阻斷上述通路，可抑制肺癌細胞遷移及侵襲能力，破壞細胞骨架結構，進而抑制肺癌細胞形成VM管道。該研究結果提示Sema4D/PI3K在肺癌VM形成中起重要作用，而MT1-MMP表達水平與肺癌VM形成沒有明顯相關性。本研究構建了肺癌血管生成擬態體內、外模型，為進一步探索肺癌血管生成擬態形成的分子機制奠定了基礎；研究結果表明Sema4D與PI3K通路在肺癌血管生成擬態形成中均起重要作用，其中Sema4D可能通過PI3K通路促進肺癌血管生成擬態形成，故而，Sema4D有望成為抗肺癌血管生成擬態形成的新靶點。此外，本研究為下一步探索Sema4D作為抗肺癌內皮依賴性血管新生和血管生成擬態形成的共同靶點提供了理論依據。
