p53信號轉導網路的動力學和功能研究

《p53信號轉導網路的動力學和功能研究》是依託南京大學，由劉鋒擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：p53信號轉導網路的動力學和功能研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉鋒
• 依託單位：南京大學

項目摘要

電離輻射造成DNA雙鏈斷裂後，細胞會啟動一系列的程式來阻滯細胞周期、修復損傷或實施凋亡。腫瘤抑制因子p53在其中起著關鍵的作用。闡明細胞命運抉擇（存活或凋亡）的機制具有重要的理論和現實意義。本項目通過構建模組化的p53信號轉導網路模型，建立微分方程組刻畫蛋白濃度和其他量隨時間的變化，詳細描述從產生DNA斷裂到決定細胞命運的全過程。我們運用統計物理和非線性動力學的概念和方法，分析信號傳導過程，重點研究p53脈衝的反饋迴路機制、複雜網路的動力學和功能，揭示p53和p53輔助因子的協作機制，闡明細胞核內、外的p53信號通路協同決定細胞命運的機制。這些研究內容涉及了細胞DNA損傷應激反應的核心過程。我們已開展了大量的預研工作，提出了有關細胞抉擇過程的機制的假說，得到的初步結果表明我們的方案是可行的。本項目將促進人們對p53抑癌功能的了解，為發展新的腫瘤診斷和治療手段提供線索和思路。

結題摘要

P53蛋白是細胞最重要的腫瘤抑制因子之一，被譽為“基因組衛士”。細胞記憶體在以p53為中心的信號轉導網路，調控細胞應答多種應激信號。闡明細胞命運抉擇（細胞周期阻斷、細胞衰老或凋亡）的調控機制具有重要的理論和現實意義。 本項目運用數學建模、數值模擬和理論分析的方法，詳細研究了p53信號網路應答DNA損傷、端粒縮短、低氧和癌基因活化等應激信號的動力學和功能。我們構建模組化的p53網路模型，建立微分方程組刻畫蛋白濃度和其他量隨時間的變化，結合描述網路的動力學來闡明細胞命運抉擇的分子機制。主要的成果如下：1）基於網路中的反饋迴路結構，闡述重要信號分子的動力學（如p53濃度的周期振盪或開關式激發等）及其調控機制；2）描述了p53的翻譯後修飾、胞內定位、與輔助因子的相互作用，p53網路與其他信號通路的對話，微小RNA等對細胞應答行為的調控機制，揭示了p53動力學對細胞命運抉擇的重要影響；3）根據不同的應激信號類型和細胞類型，提出了一系列的細胞命運抉擇機制，如根據p53脈衝的個數決定DNA雙鏈斷裂後MCF7和MCF10A細胞的命運；4）刻畫了基因轉錄過程的動力學行為及其分子機制。 我們的工作提供了有關細胞應激回響行為的系統、整合的圖像，解釋了實驗現象，調和了文獻中看似矛盾、衝突的結果，促進了人們對p53抑癌功能的了解，為發展新的腫瘤診療手段和藥物設計提供了線索和思路。這些工作凸顯了研究細胞信號轉導動力學機制的重要性和必要性，推動了對p53動力學的研究。我們提出的理論框架和研究方法可廣泛用於探究細胞的信號轉導機制。我們已發表了10篇論文，另有5篇論文在審稿或修改中。