niosomes

因為 niosome的結構功能與脂質體類似 ，只是在輔料中用非離子表面活性劑代替了磷脂 ，所以也是用脂質體 的製備方法研製的。

基本介紹

• 中文名：脂質體
• 外文名：niosomes
• 發現者：Handjain—Vila
• 發現日期：1979年

歷史

早在 1979年 Handjain—Vila等首先報導用非離子表面活性劑與膽固醇的混合物水合形成的囊 泡載 體 ]。1985年 Azmin等 首先 用 “nio—some”一 詞 來 表 達 非 離 子 表 面 活 性 劑 囊泡 ，也可稱 為非 離子表 面 括性 劑脂質 體 (因為磷 脂 也是 一種 表 面活性 劑 ，且一 直將 lipo—some譯為脂質體)

自1979年起 國內學者對多相脂質體展開了一系列研究 在製備脂質體時添加非離子表面活性劑使脂質體混懸液中同時存在膠團及乳劑 ，故稱為多相脂質體。研究的幾個抗癌 藥在動物試驗 和臨床觀察 中均能提高療效 ，降低毒剮作用 可以認為多相脂質體基本上是脂質體和niosomes的混合物。總之 ，niosomes就 是用 非 離 子表 面 活性劑構成的單室或多室囊泡載體 ，可包裹親水或親脂藥物 ，與脂質體有類似的靶向性 ，但較穩 定且 價廉 。

製備方法

主要有手搖法(溶媒蒸發法)、醚注人法、超音波法、逆相蒸發法、微流體化法等。1．I 手 搖法 ：將非離 子表 面活性劑 溶 於適 量溶媒，減壓蒸發除去溶媒使在瓶壁形成薄膜 ，加^台藥的緩衝液，用手振播而成 。一般製成的囊泡 較大 ，直徑 0．35～13 m。Stafford將手搖法製成的囊泡依次擠過 0．1pm孔徑的聚碳 酸蔭濾 膜 ，經 8次擠 濾 ，囊 泡平均 直 徑從 0．388 m 降低 到 0．135p．m ]。此外 ，發 現所 包藥 物常會 增加囊 泡直徑 本 法 為實 驗 室常用 ，一般 藥物包裹 率較 低。1．2 醚注人 法 ：將 非離子 表 面活性 劑溶 於乙醚 ，用 微量 注射 器 以適 當速度 注 入含 藥 的緩衝液 中而成 。一 般多產 生小單 室囊 泡 。本法在實驗室中操作迅速，影響因素少，藥物包裹率較 手搖 法高 。1．3 超聲 波法 ：探頭型及 水 浴型超 聲波 均能使囊泡顯著變小，一般與手搖法或其 它方法聯 用 。1．4 逆 相蒸發 法 ：將 非離子 表 面活性劑 溶於氯仿或乙醚等溶媒 ，再將含藥緩衝液與之混和進行乳化，然後減壓蒸發除去溶媒，即形成均勻的囊泡。Parthasarthi等報導逆相蒸發法 製成 的長春 新鹼 niosomes，平 均囊 徑為 1．15～ 2 75 m，超 聲 波 處 理 後 為 0．1～ 0．2,um，一般包裹率較高 J。1．s 微流體化 法 在 反應室 的 精密微 細通遭中兩股高速氣流(達 520m/s)相互作用生成囊泡 ，一般為較 小 而均勻 的囊 泡 。

主要性能

囊泡直徑 ：mosomes像脂質體一 樣由雙層分子有 序排列成單室囊泡 ，或 雙層分子有 序排列 的封 閉球形 重複多個 形成 的多室 囊泡 ，在雙 層 各 自內部 問可包 含 水及 水 溶 性 藥物 ，在雙層與雙層間可包古脂溶性藥物。用光學 顯微 鏡 或 電子 顯微 鏡 可 觀察其 形 狀 ，測 定其 囊徑 ，一般 為 0．05～20gm，以 0．3～2 m居多 。囊 泡大 小 與所用非 離子表 面活性 劑及其處方、製備方法、所吉藥物有關2．2 包裹率 ：在製備 niosomes後 ，未被包人的藥物用透析法、超速離心法或凝膠柱色譜法分離 後測 定。可用 5O 正 丁醇或 0．1TritonX 100 完全破 壞囊 泡測定 含藥 總量 。

體外 釋放 速率 ：用透析管於 37℃水浴中測定，管外用循環或攪拌保持恆溫 ，每間隔一定時 間 對 透析 液 取樣測 定 藥 物 含 量 ，可計算 出一定 時間 的藥 物釋放 量 。

主要特點

3．1 制 備 niosomes的非 離子 表面 活性 劑 應是 和 生物 相 容 並 可降 解 的 ，且無 對 免 疫 有 影響 的基 團 。

3．2 niosonles包 含 藥物 的狀 態 與脂 質 體 一樣 ，因雙分子層各分子的兩端具有親水及親脂性，故能容納不同溶解度的藥物分子。

3．3 niosondes能延緩藥 物的清 除，故能延長 藥效 ，能減 少生 物環境 對 藥物 的影 響 ，並 使其集 中於靶組 織 而提高 治療 作用 。

3．4 niosomes有 一 定 的滲 透 性 及 穩 定 性 ，並 可增 加藥 物 的穩 定性 。

3．5 niosonles的結構 (組 成 、太 小 、流 動 性)具有可調節性，能按所希望的要求設計。

3．6 niosomes口服 、注射 及 局 部應 用 ，均 能使 藥 物到 達作用 部位 。並 能提 高 口服吸 收不良的藥 物 的生 物 利用 度 ，及 增 強 藥物 的透 皮吸 收 。

3．7 能使 niosor~es的表 面增加 親 水性 的基團可改變其體內行為。

3．8 能使 niosomes的水 相分 散 體在 非水 相中乳化 ，調節藥物的輸送速率，並可用外非水相 作載 體 給藥 。

穩定性

十 多年 來 有 關 niosomes的 動 物 試 驗 均未見毒性反應。Rogerson等報導 ，70隻小白鼠在 阿霉 素 niosomes的毒性 試驗 中 ，未 發現任何 可歸 因於該製劑的死亡，且明顯 降低直接與 阿霉 素有 關 的毒副反 應口]。niosomes的結 掏一般是穩 定的，貯藏 3個月 後未 見任何 形 態變 化 。Yoshioka等發 現其 乳 荊形 式 (囊 泡/水/油 )也 是穩 定 的 ]。Baillie等在緩衝液中測定 niosomes的穩定性 ，其 長期 貯藏 後仍 保 留被包 裹的藥 物 ，很 少滲漏 。

體內行為

niosomes在 體 內 的 行 為 基 本 上 與 脂 質體相 同，主要 定位 於肝 、肺 、脾及 骨髓 ，在肝 中濃度常常最高。囊體太小影響體內分布 ，由於肺 泡 的貯 留及 肺泡 中吞 噬細 胞 的吞 噬 作 用 ，較 大 的 niosomes多貯 留於肺 ，一 般的囊 體集中於肝 ，較小 的 可進 入脾 。niosomes像 脂質 體 一 樣 可 完 整 地 被 肝攝 取 ，在破 碎後藥 物 可全部 釋 出 ，重新 進 人體循環維持血藥濃度。Baillie等報導以葡萄糖酸銻鈉 niosomes連續 2天 給藥 2次 ，藥物 的效 果是 相 加的 ，表 明肝 是含 藥 niosomes的貯庫 。niosomes對血 漿 投 有 影 響 ，但 較 高 濃 度的表面活性劑會使低密度脂蛋 白脫脂 。紅細胞會 將 膽 固醇 輸給 niosomes，特 別 是無 膽 固醇或低膽 固醇的 niosomes，使其在體 內變得穩 定 ，不 再脆 弱 ，能保 持其 完整性 。niosomes承載血紅蛋 白可使 其物 理性能穩 定 ，血 漿 蛋 白 的成 分 白蛋 白及鐵 傳 遞 蛋白包 於 niosomes均未 見不 穩 定現 象 。

因素

所包 裹藥 物在 niosomes中 包 人 藥 物 往 往 使囊 泡 增大 ，可能 是 藥 物 與表 面 活性 劑 末 端 基 團相 互作 用 ，增加 雙層 分子 的 電荷 及相 互排 斥所 致 。但 在 聚乙 二醇 製備 的 niosomes中 ，有 些藥 物包裹在內，減少了其增大的傾向。藥物 包 裹率 受 藥 物 及 表 面活 性 劑 的HLB 值 影 響 ，也 與 制 備 方 法 有 關 。Parthasarthi等報導用不同表面活性劑及不同 方 法 制 成 長 春 新 鹼 niosomes，在 按 ：Span20、40、60，Tween20、80，Brij35、78程式 用手搖法製備時，其包裹率分別為 5．0、23．0、18．0、l2．0、10．0、未 包人 、未包 人 。用逆 相蒸發法制 備 時，包 裹 率分別 為未 包 人、40．0、28．0、未包 人 、未包 人 、28．0、32．0 ]。水溶性藥物如雙氯芬酸鈉在親水性表面

活性 劑 Tween60的 niosomes中有最大 的包裹率 ；水微溶性 藥物如甲氨蝶呤則在親脂性表 面活 性 劑 Span60的 niosomes中有 最 大的包 裹率 。6．2 表 面活性 劑 的類 型及 用量Yoshioka等 以靛 基 熒 光 素 (CF)為 標記物研究了一 系列 Span與其 n~osomes的大小與藥物包 裹率 的關係。按 Span20、40、60、8O、85的 次 序 ，其 HLB 值 分 別 為 8．6、6．7、4．7、4．3、1．8；niosomes的大小分別為 3．4、1．1、0．96、0．90、0+65tLm；CF 分別 為 11．4、16．2、16．4、l0．9、9．1。可 見 隨著 HLB值 的增大，niosomes的平 均直 徑也增大 ，這是因 為表面活性劑疏水性的增加會使囊泡表面 自由能下降。藥物包裹 率以 Span60或 4O為最高表面 活 性 劑 的 相 變 溫 度 (r，c)也 會 影 響其藥物包裹率 ，如 Span60有較高的 ，r ，因而具有最高的包裹率 因為在其相變溫度，膜的流動 性增 加 ，被包人 的 藥物 滲精 最快 ，引起包裹率下降6．3 膽 固醇 的含 量及 電荷在製備 niosomes的處方 中加入膽 固醇可增加膜的穩定性，降低滲透性，提高藥物的保留率，同時增加囊徑及包裹率。電荷的存在會 增 加 多 室囊 泡 連續 雙 層 的 間距 ，形 成 更 大的包囊容積 ，增大囊徑 但同時由於電荷會增加膜的曲率因而使囊徑微微下降 Baillie等報導在製備 niosomes時加入 5O 膽固醇會使膜 的滲透 因子降低一半 但膽 固醇也會使膠 液 的 相 變溫 度 降低 ，使 囊 泡 內容 物 快 速 流出，並使表面活性劑的原相變溫度由點變成一段距 離 。6．4 製備方法手搖法製備時囊徑較大 ，一般為 0．35～3．5 m，而 乙 醚 注 入 法 囊 徑 較 小 ，一 般 為0．05～1 ；超音波處理 可顯著 降低囊 徑 ；用逆相蒸發法囊徑較小 ；微流體化法製備時囊徑 更小

醚注入法製備的 niosomes包裹 率顯著高於手搖法或超音波法 。逆相蒸發法製備的niosomes 藥 物 包 裹 率 也 比 手 搖 法 高 。Parthasarthi等報 道用 透膜 pH 梯度 (內邊酸 )藥物 攝取 法 製備 的 niosomes藥物 包 裹 率最 高可達 90 一。6．5 滲 透壓效 應niosomes混懸 液中加入 高滲鹽 溶液會使囊徑減小，水會由囊內流出 囊泡釋放藥物開始 由於輕微腫脹緩慢釋放，隨後在 滲透壓作 用下囊泡鬆弛放大 ，較快釋放藥物。

n套用

近 十年 來 niosomes已有 注射 劑 口服 混懸液或乳劑、滴眼液、滴鼻液及外用劑型等許多報導，大多仍處於動物實驗階段，也有一些臨床觀察報告。從藥物來看最多的是抗癌藥如甲氨蝶 呤、長春新鹼、阿黴素 ；抗 利什曼病的葡 萄糖 酸銻 鈉也 有較 多報 告 。還有 雌二 醇 、胰 島素 、安 替 比林 、利福 平 、雙氯 芬酸 、血 紅蛋白、牛血清白蛋白等試驗報告 。Azmln等報導小 白鼠靜脈注射或口服包MTX 的 nioxomes瞌提高血藥濃度 1倍 多 ，提高肝中濃度約 10倍 ，腦中濃度也有明顯提高 ，且 未 發 現 副 反 應 J。Chandraprakash等報 道 用 pS an60制 niosomes有 極 高 的 藥 物包 裹 率 ，生物 利 用 度為 游 離 藥物 的 40倍 [1。Rogerson等報 道包 阿霉 素 的 niosomes在 血清、肝及腫瘤中的濃度均 比普通 注射液有顯著提高n]。Hunter等報導葡萄糖酸銻鈉 nio—somes與脂質體一樣，在肝中濃度特別高，用藥劑量降低 為原劑量 1/10時仍可達到 同樣殺蟲效果_l。Baillie等報 道葡 萄糖 酸銻 鈉niosomes與脂質體一樣在肝中濃度可提高 8～lO倍 ，且 24h時仍 保 持 較 高濃 度 ，而普 通注射液在 4h時已近消失-。Angary等報導安替 比林的 niosomes給兔靜脈注射後其 t1，2為 91min而 普通 注射 液僅 57minE“]。