《miR-335-3p-FOXP2對遺傳性牙齦纖維瘤病的調控機制》是依託武漢大學，由楊凱擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：miR-335-3p-FOXP2對遺傳性牙齦纖維瘤病的調控機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：楊凱
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
非綜合徵型遺傳性牙齦纖維瘤病(HGF)，是一種以牙齦纖維增生為特徵的單基因遺傳病。雖然具有明顯的遺傳異質性，但最終表型一致。本研究採用新的生物信息學分析方法找到miR-335-3p，不僅對85個通過大量文獻匯總的具有明確促纖維化作用的基因，具有最大範圍的調控作用，而且對79個在HGF牙齦組織中表達異常升高的基因，也近乎具有最大範圍的調控作用。同時前期研究表明，轉錄因子FOXP2不僅是在HGF病人牙齦組織中表達升高最明顯的前5個基因之一，而且其3’UTR中包含有多達5個miR-335-3p的潛在靶位點，提示其很有可能是miR-335-3p的靶基因。因此，本研究將以miR-335-3p-FOXP2為核心，進一步探索miR-335-3p和FOXP2在HGF病人牙齦中的表達，在牙齦上皮-間充質轉化、間充質中成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化過程中，所發揮的調控機制，以及對纖維化的最終作用效果。
結題摘要
遺傳性牙齦纖維瘤病(Hereditary Gingival Fibromatosis, HGF)是一種罕見的以牙齦組織瀰漫性、漸進性纖維增生為特徵的良性病變，嚴重影響功能及美觀，且治療後復發率高。HGF遺傳方式以常染色體顯性遺傳為主，並具有高度遺傳異質性，且病因不明，因此，非常有必要找到一個廣譜的抑制纖維化因子。 本研究創新性的建立了一種簡單而高效的生物信息學分析方法，預測出miR-335-3p，不僅對85個通過大量文獻匯總的具有明確促纖維化作用的基因，具有最大範圍的調控作用，而且對79個在HGF牙齦組織中表達異常升高的基因，也近乎具有最大範圍的調控作用。體外及體內的實驗驗證結果表明，miR-335-3p確實具有顯著的抑制纖維化效應。在HGFs中其參與的調控機制為，抑制牙齦成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，並通過負性調控促纖維化網路Ras/SOS1、Wnt/β-catenin、TGFβ/SMAD等信號通路中的關鍵介導分子，以抑制ECM不同組分的合成。因此，miR-335-3p有望成為治療HGF的重要靶標。 另外，長期以來，細胞內鈣離子信號的失調，被認為與牙齦增生有著密切的關係。我們綜述了所有綜合症型HGF的致病基因，結果發現，多個鉀離子通道(KCNQ1, KCNH1, KCNJ8, ABCC9)的得功能性突變導致的綜合徵中，都帶有牙齦增生或牙齦纖維瘤的表型。我們選取KCNQ1作為目標分子，結果發現，KCNQ1在HGF病人中異常高表達，外向鉀電流增強，並通過膜電勢的變化，導致Ras在細胞膜簇集，並激活下游Ras/MAPK/AP-1信號通路，導致纖維化反應。我們的研究結果，首次將異常激活的鉀離子通道與HGF病因學研究聯繫起來，並闡明了其中的致病機制。
