《miR-200a調控p38α信號通路對腸外營養相關肝損害機制研究》是依託上海交通大學，由肖永陶擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：miR-200a調控p38α信號通路對腸外營養相關肝損害機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：肖永陶
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腸外營養相關肝損害（PNALD）是腸外營養常見的併發症，其發病機制不明，臨床防治困難。研究證實miR-200家族參與調控肝纖維化、肝腫瘤侵襲等多種肝病發病過程，但迄今尚未報導miR-200家族與PNALD的關係。我們預實驗結果提示miR-200a表達改變和p38α信號通路活化在PNALD中起重要作用。靶點預測顯示p38α為miR-200a的下游靶基因，那么miR-200a很可能通過調控p38α信號途徑影響PNALD發生。為此，我們將通過人肝細胞株和大鼠腸外營養肝損害模型，利用雙螢光素酶報告系統、Western blot 及RNA干擾等技術，從分子、細胞、組織和動物整體水平等多方面探討miR-200a及p38α信號通路活化在PNALD中的具體功能；明確miR-200a調控p38α信號通路的分子機制。本研究將從miR-200a這個新視點為完善PNALD發生機制奠定基礎，為臨床防治提供新思路。
結題摘要
自上世紀60年代以來，全腸外營養（TPN）已經廣泛套用於早產兒以及無法經口餵養嬰幼兒的生命支持。這些嬰幼兒由於自身缺乏抗氧化防禦機制更容易受到TPN導致的氧化應激損害。儘管我們前期研究已經表明氧化應激損傷在TPN相關肝損害（PNALD）的發生中具有重要作用，但具體分子機制還不清楚。我們研究發現miR-200與氧化應激通過互動作用影響肝細胞的氧化應激損害。一方面，H2O2 引起的氧化應激反應導致了miR-200家族表達量顯著升高。另一方面，升高的miR-200-3p反過來通過靶向調控p38α影響氧化應激反應。miR-200-3p或p38α基因敲除都可以促進H2O2所導致的肝細胞死亡。與之相反，通過抑制miR-200-3p能夠保護肝細胞的氧化損傷。另外，我們還發現p53磷酸化（Ser33）對H2O2誘導的miR-200表達升高起重要作用。H2O2處理肝細胞導致p38α活化，活化的p38α直接磷酸化p53（Ser33），而p53（Ser33）可結合在miR-200啟動子上促進其轉錄水平。綜上所述我們研究表明p38/p53/miR-200反饋調控機制在PNALD發生中起重要作用，為PNALD臨床干預提供新思路。
