《miR-181a調控的MSC影響母胎界面免疫平衡的機制研究》是依託南京大學，由侯亞義擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miR-181a調控的MSC影響母胎界面免疫平衡的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：侯亞義
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
子癇前期（PE）位居我國孕產婦死亡原因的第二，但發病機制未明，且缺乏有效治療手段。免疫失調被認為是PE的發病機制之一。母胎界面存在樹突狀細胞（DC），對維持妊娠是必須的。我們發現間充質幹細胞（MSC）能夠到達母胎界面處，改善PE樣小鼠模型的症狀，且可調節DC。miR-181a在PE患者MSC中高表達。miRNA調節MSC的多種功能。推測：高表達miR-181a的MSC通過TGFβ信號途徑影響MSC，引起母胎界面DC的免疫應答改變，導致免疫平衡失調，誘發PE的發生和發展。正常MSC移植治療使PE母胎界面的免疫平衡重建。本項目將闡明miR-181a修飾的MSC治療PE樣模型小鼠時，母胎界面處的免疫狀態和妊娠狀態；揭示miR-181a對MSC功能與表型的影響以及調控機制；探索在母胎界面處MSC調控DC的功能和信號通路。本項目的完成將為揭示PE的發病機制和尋求新的有效防治方法提供新思路和新技術。
結題摘要
(1)發現了miR-181a調節間充質幹細胞（MSC）平衡局部免疫機制方面的新機制，提出了子癇前期（PE）發病機制的新見解。前期發現重度PE胎盤與正常胎盤組織中的microRNAs表達存在差異，其中miR-16、miR-29b、miR-195、miR-26b、miR-181a、miR-335和miR-222在PE胎盤中顯著升高。基於這些現象，確證在PE患者臍帶和蛻膜來源的MSC中miR-181a也高表達。為此證明了miR-181a可通過調節MSC細胞TGF-β通路影響MSC細胞的增殖以及miR-181a通過調節MAPK通路影響MSC細胞免疫調節功能。（2）發現了PE患者蛻膜MSC（dMSC）中差異表達的microRNAs能調控母胎界面dMSC的正常生理功能進而影響子癇前期的發生。進一步發現，PE患者dMSC和正常人dMSC中差異表達的microRNAs包括miR-16、miR-29b及miR-30a等。發現在dMSC細胞中高表達miR-16能抑制dMSC的增殖活性，引起dMSC的G0/G1期阻滯並且抑制其對血管新生的調節功能。這些功能的改變都與PE的發生有著密切的聯繫。（3）建立了獲取MSC的新方法。最佳化了組織消化酶的配方，改進了傳統分離間充質幹細胞的方法，提高了MSC細胞的得率。建立了Th1小鼠PE模型，發現MSC移植能顯著降低PE小鼠的血壓、尿蛋白水平及胎吸收率。MSC移植也能減輕腎臟和胎盤的血栓形成。（4）發現了TLR3 的配體—Poly(I:C)預處理的 MSC具有更好免疫調控功能的新機制。雖然近年來的研究發現 TOLL 樣受體（TLRs）的活化能夠影響 MSC 的分化、增殖、遷移、細胞因子的分泌及其免疫調節功能，但其機制迄今不明。我們發現 TLR3 的配體—Poly(I:C)預處理的 MSC 能更有效地改善小鼠的炎症症狀及其免疫功能，提高生存率。並且Poly(I:C)刺激可顯著下調 MSC 中 miR-143 的表達，miR-143通過靶向TAK1，進而促進免疫調節分子的表達。提示，Poly(I:C)能通過抑制 miR-143 的表達促進 MSC 的免疫調節功能。
