《miR-17和miR-20a在低氧誘導因子-1α誘導白血病細胞分化中的作用》是依託上海交通大學，由賀明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miR-17和miR-20a在低氧誘導因子-1α誘導白血病細胞分化中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：賀明
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
近十年來，本實驗室通過系列研究發現，低氧誘導因子-1α（HIF-1α）可以通過提高C/EBPα和Runx1轉錄活性誘導急性髓性白血病（AML）細胞分化。最近，我們發現，HIF-1α也可以通過抑制microRNA分子miR-17和miR-20a表達誘導AML細胞分化，而microRNA異常表達與白血病的發生和發展相關聯。本研究擬利用NOD/SCID IL-2Rγ 小鼠模型，從體內實驗進一步證實miR-17和miR-20a在HIF-1α誘導白血病細胞分化過程中的作用；在細胞水平，利用生物信息學和分子生物學技術研究HIF-1α如何抑制miR-17和miR-20a表達以及miR-17和miR-20a通過哪些功能性靶基因發揮作用；探討miR-17和miR-20a作為白血病誘導分化治療新靶點的可能性。本研究將進一步完善HIF-1α誘導白血病細胞分化的理論，為白血病誘導分化治療提供新的思路。
結題摘要
低氧誘導因子-1（HIF-1）是細胞對缺氧應答的一種關鍵轉錄因子，在腫瘤生物學中發揮多種作用。MicroRNAs (miRNAs) 參與包括分化、凋亡等各種細胞活動。本項目中，我們利用miRNA晶片檢測了HIF-1a誘導分化的急性白血病 (AML) 細胞的miRNA表達譜，發現19種差異表達的miRNA。作為轉錄因子，HIF-1a 需要與HIF-1b結合成為二聚體才可以發揮轉錄作用。利用shRNA敲減HIF-1b後，發現HIF-1a仍可抑制miR-17 和 miR-20a的表達。因此，我們認為HIF-1a抑制miR-17 and miR-20a的表達是不依賴HIF-1a轉錄活性的。此外，我們的研究顯示：HIF-1a可通過下調c-Myc表達抑制miR-17和miR-20a。而且，HIF-1a通過結合C/EBPa並增加C/EBPa的轉錄活性，從而抑制c-Myc的表達。過表達miR-17和miR-20a可以抑制低氧或HIF-1a誘導的AML細胞分化。 而且，miR-17和miR-20a直接靶向並抑制p21和STAT3 (信號傳導及轉錄活化因子3) 的表達，而p21和STAT3均可逆轉miR-17/miR-20a對HIF-1a誘導細胞分化的抑制。此外，利用NOD/SCID白血病小鼠模型，我們還發現miR-20a在體內參與了HIF-1a誘導白血病細胞分化。本課題揭示了HIF-1a可通過調節miRNA網路誘導AML細胞分化，這是HIF-1介導的抗白血病作用的一種新機制。
